Kategorija: Novosti

Radioligandna terapija usmerena na PSMA (RLT) — koja koristi izotope kao što su lutecijum-177, aktinijum-225 ili terbijum-161 — pokazala je impresivnu efikasnost u lečenju raka prostate, uz povoljan sigurnosni profil. Njen uspeh doveo je do ranije integracije u terapijske protokole.

Ipak, određeni procenat ćelija raka prostate, naročito kod pacijenata koji su već prošli prethodno intenzivno lečenje, pokazuje nedovoljnu ekspresiju PSMA, što ih čini nepodobnim za RLT prema trenutnim pragovima vizualizacije i biomarkera.

Dobra vest je da niska ekspresija PSMA nije neizbežan ćorsokak. Ona se može farmakološki povisiti — što otvara mogućnost za RLT i za ove pacijente. Uđimo dublje u temu.

Šta reguliše PSMA?

U normalnom (benignom) tkivu prostate, ekspresija PSMA je niska. Uprkos svojoj pogrešnoj nazivi (Prostata-Specifični Membranski Antigen), on nije ni istinski specifičan za prostatu niti je naročito zastupljen u ćelijama prostate. Naziv je nastao jednostavno zato što je prvi put otkriven na površini ćelija prostate; tačna oznaka je folat hidrolaza.

Signalizacija androgenih receptora (AR) - što znači kada se muški hormoni (androgeni) poput testosterona ili dihidrotestosterona (DHT) vezuju za androgene receptore na površini ćelija, posebno u prostati - suzbija ekspresiju PSMA smanjenjem ekspresije gena FOLH1.

Ono što deluje u jednom smeru deluje i u drugom: kada je testosteron odsutan (zbog supresije lekovima ili blokade receptora), gen FOLH1 — uključujući i njegovo mesto vezivanja za androgene — podleže regulaciji naviše, što dovodí do (privremene) prekomerne ekspresije PSMA. Ovaj efekat je najočigledniji u ćelijama sa početno niskom ekspresijom PSMA, kao što je pokazano u predkliničkim eksperimentima. (Impact of Androgen Receptor Activity on Prostate-Specific Membrane Antigen Expression in Prostate Cancer Cells - PubMed.)

Karcinom prostate, AR signalizacija i PSMA: složena interakcija

Hormonosensitivni karcinom prostate zavisi od AR signalizacije za opstanak i proliferaciju tumora. Zato je jedan od tretmana prve linije gašenje ove signalizacije – bilo:

• Snižavanjem nivoa testosterona (npr. antagonistima GnRH kao što je Orgovyx), ili
• Direktnom blokadom AR (npr. inhibitorima AR kao što su enzalutamid ili apalutamid).

U ovim ranim fazama hormonsenzitivnog karcinoma, ekspresija PSMA može privremeno porasti kada se započne sa androgenom deprivacionom terapijom (ADT) (vidi mehanizam iznad). Međutim, nakon nekoliko nedelja lečenja, nivoi PSMA ponovo imaju tendenciju opadanja, jer većina ćelija podleže apoptozi (programiranoj ćelijskoj smrti) u odsustvu testosterona.

Nažalost, podskup tumorskih ćelija preživi ovu deprivaciju testosterona i vremenom postane rezistentan na kastraciju kao evolutivni odgovor na ADT. U ovoj fazi, tumori često ponovo postaju PSMA-„avidni“, što ih ponovo čini pogodnim metama za radioligandnu terapiju. Ovo se dešava jer gen PSMA FOLH1 ostaje prekomerno eksprimiran i bez AR signalizacije. Dakle, povećanje ekspresije PSMA je u suštini nusproizvod adaptivnih mehanizama koji omogućavaju tumorskim ćelijama da prežive pod pritiskom lečenja. Rezistentne ćelije koje prevaziđu androgenu deprivaciju se umnožavaju i napreduju, što u konačnici čini ADT neefikasnim.

U ovim slučajevima, započinjanje terapije inhibitorima androgenog receptorskog puta (ARPI) je standardni pristup, iako je korist ograničena, budući da androgeni receptor više nije primarni pokretač rasta raka. Međutim, rezultirajuće povećanje ekspresije PSMA opstaje – i ovo stvara ranjivost koju možemo iskoristiti.

Nova paradigma: kombinovanje supresije signalizacije androgenih receptora sa RLT

Upravo to istražuju novije kliničke studije: rano prepoznavanje i ciljanje onih adaptivnih kancerskih ćelija koje prežive ADT – što potencijalno remeti mehanizme bekstva tumora. Rezultati su obećavajući: mnogi pacijenti pokazuju primetan porast ekspresije PSMA ubrzo nakon iniciranja blokade AR, što potencijalno pretvara pacijenta sa "niskom ekspresijom PSMA" u kandidata za RLT.

Skorašnji dokaz ovog koncepta u inicijalnim, hormonosenzitivnim fazama predstavljen je na ASCO 2025, sa prvim rezultatima PSMAddition istraživanja, koji su pokazali bolje ishode za RLT plus ADT u poređenju sa samom ADT.

Ova sinergija između hormonalne blokade i ciljanja PSMA može označiti novo poglavlje u personalizovanoj terapiji karcinoma prostate i pomeriti njeru primenu u veoma rane faze bolesti.

Naše kliničko iskustvo

U našoj klinici, ovaj koncept primenjujemo u praksi već duži niz godina. Uspešno koristimo početnu androgenu deprivacionu terapiju kod odabranih pacijenata kako bismo stimulisali ekspresiju PSMA pre planirane radioligandne terapije — sa odličnim rezultatima. Ovaj pripremni korak može biti presudan za pacijente koji pokazuju heterogenu ili nisku ekspresiju PSMA na početnom PSMA PET-u za određivanje stadijuma bolesti.

Zaključak:

• Niska ekspresija PSMA nije nepovratna.
• Supresija signalizacije androgenih receptora (snižavanjem testosterona ili direktnom blokadom androgenih receptora) može povećati ekspresiju PSMA.
• Ovo otvara nove mogućnosti za ranu primenu RLT – čak i kod pacijenata koji su prvobitno smatrani nepodobnim.
• Kombinovanje terapija usmerenih na AR sa terapijom usmerenom na PSMA može pružiti dodatne i potencijalno sinergističke kliničke prednosti.

Kako se strategije lečenja nastavljaju da razvijaju, interakcija između hormonalne manipulacije i molekularne nuklearne terapije nameće se kao moćno oružje u borbi protiv karcinoma prostate.

Šta je PSMA radioligandna terapija?

PSMA radioligandna terapija funkcioniše potpuno drugačije. Umesto da cilja tumore spolja, spoljnim zracima, zračenje se isporučuje iznutra. Terapija uključuje radioaktivni izotop – najčešće Lutetium-177 (beta emiter), Actinium-225 (alfa emiter) ili Terbium-161 (Ožeovi elektroni) – povezan sa molekulom koja se vezuje za PSMA (prostata-specifičan membranski antigen), protein koji je obilno prisutan na ćelijama raka prostate. Ovo omogućava da zračenje ide direktno tamo gde je potrebno, uključujući male metastase u kostima i mekim tkivima koje druge terapije mogu propustiti.

Komplementarne uloge

Lokalna kontrola i interno ciljanje celog tela

Ljepota kombinovanja Kibernoža i PSMA RLT-a leži u njihovim komplementarnim prednostima. Kibernož je odličan u tretiranju lokalizovanih tumora – bilo da je to sama prostata ili nekoliko većih metastatskih žarišta – dok je PSMA RLT dizajnirana za šire rasprostranjenu bolest, uključujući mikroskopske kancerogene ćelije koje cirkulišu u telu. Koristeći ih zajedno, moguće je obezbediti sveobuhvatnu kontrolu bolesti, pokrivajući i makroskopske i mikroskopske komponente raka prostate.

Kibernož je tipično najučinkovitiji kada je prostata relativno mala (manje od 80–100 cm³). Za razliku od toga, PSMA RLT nije ograničena veličinom ili lokacijom tumora, sve dok postoji dovoljna ekspresija PSMA za ciljanje terapije.

Povećanje ekspresije PSMA, izazvano zračenjem

Još jedan aspekt sinergije može se videti kroz fascinantan biološki efekat: zračenje Kibernoža može povećati ekspresiju PSMA-e na kancerogenim ćelijama, čineći ih vidljivijim i samim tim podložnijim PSMA radioligandnoj terapiji. Laboratorijske studije i mala klinička posmatranja sugerišu da zračenje može povećati ekspresiju PSMA-e – to jest, učiniti da ćelije raka prostate prikazuju još više PSMA-e na svojoj površini. Ovo se dešava kroz aktivaciju gena FOLH1, koji kodira PSMA, kao deo adaptivnog odgovora tumora na stres i oštećenje DNK, izazvani zračenjem.

Zračenje takođe može menjati mikrookruženje tumora, uključujući nivo kiseonika, inflamaciju i dotok krvi. Konkretno, hipoksija (nizak nivo kiseonika) je povezana sa povećanom ekspresijom FOLH1 u nekim ćelijskim linijama raka prostate, dodatno pojačavajući ekspresiju PSMA-e.

Vreme može biti bitno: neka istraživanja sugerišu da ekspresija PSMA-e dostiže maksimum nekoliko dana do nedelja nakon zračenja, mada optimalni period za sekvenciranje Kibernoža i PSMA RLT-a još uvek se istražuje. Iako je ovaj koncept – poznat kao radiosenzitizacija – još uvek u fazi istraživanja, obećava poboljšanje ishoda u poodmaklim slučajevima.

Efekat tumorskog „rezervoara“ i personalizovano doziranje

Još jedan korisni oblik sinergije odnosi se na tzv. efekat tumorskog „rezervoara“ (“tumor sink”). Kada pacijenti imaju vrlo veliki tumorski teret, većina PSMA radioliganda odlazi u tumor, što zapravo štiti zdrave organe poput bubrega i pljuvačnih žlezda od visokih doza zračenja. Kada se tumorski teret smanji – recimo uklanjanjem ili ablacijom velikih lezija Kibernožom – više radioliganda može cirkulisati u normalna tkiva, blago povećavajući njihovu izloženost zračenju. Da bi se to kontrolisalo, istraživači razvijaju pristupe personalizovane dozimetrije, prilagođavajući aktivnost radioizotopa na osnovu volumena tumora i apsorpcije u organima, merenih snimanjem.

To znači da nakon tretmana Kibernožom može biti primenjena niža doza PSMA RLT-a kako bi se zaštitili bubrezi i pljuvačne žlezde – bez ugrožavanja sposobnosti terapije da uništava kancer. Rane studije pokazuju da ovakvo prilagođavanje doza može smanjiti toksičnost, dok se zadržava visok nivo efikasnosti terapije.

Šta ovo znači za pacijente?

Kombinacija Kibernoža i PSMA RLT-a nije rešenje „za sve“, već primer kako lečenje raka postaje sve personalizovanije. Kibernož može precizno ukloniti velike, vidljive tumore, dok PSMA RLT traži i uništava kancerogene ćelije širom tela. Uz dodatnu mogućnost radiosenzitizacije i individualizovanog doziranja, rezultat je plan tretmana koji je zaista prilagođen potrebama pacijenata.

Važno je razumeti da se neki od ovih benefita – poput zračno indukovanog povecanja ekspresije PSMA-e – još uvek proučavaju. Velike kliničke studije su u toku kako bi se potvrdilo kako najbolje kombinovati ove terapije. Ali osnova je snažna i potencijal za poboljšanje ishoda je stvaran.

Zaključak

Kibernož i PSMA radioligandna terapija su dve najsavremenije metode koje, kada se pažljivo kombinuju, mogu ponuditi snažnu strategiju za lečenje raka prostate, orijentisanu pacijentima. One se prelepo dopunjuju: jedna cilja velike, vidljive lezije sa hirurškom preciznošću, dok druga traži mikroskopske tumorske ćelije skrivene u telu. Zajedno nas približavaju istinski personalizovanom, efikasnom i manje invazivnom lečenju raka.

Bibliografija

Inderjeeth A, Iravani A, Subramaniam S, Conduit C, Sandhu S. Novel radionuclide therapy combinations in prostate cancer. Therapeutic Advances in Medical Oncology. 2023;15. doi:10.1177/17588359231187202

Tuncel M, Telli T, Tuncalı MÇ, Karabulut E. Predictive factors of tumor sink effect: Insights from ¹⁷⁷Lu-Prostate-specific membrane antigen therapy. Ann Nucl Med. 2021 May;35(5):529-539. doi:10.1007/s12149-021-01593-9. PMID: 33586096.

Zamanian A, Rousseau É, Buteau FA, et al. The tumour sink effect on ⁶⁸Ga-PSMA-PET/CT in metastatic castration-resistant prostate cancer and its implications for PSMA-RPT: a sub-analysis of the 3TMPO study. Cancer Imaging 25, 91 (2025).

Courtney Misher, MPH, BS RT(T). Cyberknife for Prostate Cancer. Oncolink. March 31, 2025.

Hennrich U, Eder M. [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 (Pluvicto^TM): The First FDA-Approved Radiotherapeutical for Treatment of Prostate Cancer. Pharmaceuticals (Basel). 2022 Oct 20;15(10):1292. doi:10.3390/ph15101292. PMID: 36297404; PMCID: PMC9608311.

Schuchardt C, Zhang J, Kulkarni HR, Chen X, Müller D, Baum RP. Prostate-Specific Membrane Antigen Radioligand Therapy Using ¹⁷⁷Lu-PSMA I&T and ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 in Patients with Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: Comparison of Safety, Biodistribution, and Dosimetry. Journal of Nuclear Medicine. Aug 2022;63(8):1199-1207. doi:10.2967/jnumed.121.262713.

Arbuznikova D, Klotsotyra A, Uhlmann L, Domogalla LC, Steinacker N, Mix M, Niedermann G, Spohn SKB, Freitag MT, Grosu AL, Meyer PT, Gratzke C, Eder M, Zamboglou C, Eder AC. Exploring the role of combined external beam radiotherapy and targeted radioligand therapy with [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 for prostate cancer - from bench to bedside. Theranostics. 2024 Apr 8;14(6):2560-2572. doi:10.7150/thno.93249. PMID: 38646643; PMCID: PMC11024848.

Storey CM, Altai M, Bicak M, Veach DR, Lückerath K, Adrian G, McDevitt MR, Kalidindi T, Park JE, Herrmann K, Abou D, Zedan W, Peekhaus N, Klein RJ, Damoiseaux R, Larson SM, Lilja H, Thorek D, Ulmert D. Quantitative In Vivo Imaging of the Androgen Receptor Axis Reveals Degree of Prostate Cancer Radiotherapy Response. Mol Cancer Res. 2023 Apr 1;21(4):307-315. doi:10.1158/1541-7786.MCR-22-0736. PMID: 36608299; PMCID: PMC10355285.

Zachary Klaassen, MD, MSc. ASCO GU 2022: Kinetics of PSMA PET Uptake in Prostate Cancer Lesions After Radiation Therapy: A Single-Center Retrospective Study. Urotoday. February 2022.

Imber BS, et al. A Pilot Study of Stereotactic Body Radiotherapy and ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 for Oligometastatic Hormone Sensitive Prostate Cancer. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. Volume 117, Issue 2, e112.

Primo Medico Specialist Talk, podcast za specijaliste sa Suzanom Amrhein — „Medicina za uši“

(Audio na srpsko-hrvatskom jeziku je generisan veštačkom inteligencijom. Original je na nemačkom jeziku.)

Neuroendokrine ćelije služe za proizvodnju različitih hormona i mogu se naći gotovo svuda u našem telu. Nažalost, i ove ćelije mogu da se razviju u tumore. Takvi neuroendokrini tumori su retki i mogu imati različite podtipove, što lečenje može učiniti složenim. Jedna od mogućnosti u okviru takozvane teranostike jeste radionuklidna terapija peptidnih receptora, skraćeno PRRT. Kako ona funkcioniše i zašto je tako efikasna, o tome razgovaram sa profesorom Aleksandrom Haugom. On je specijalista nuklearne medicine u Minute Medical u Beču.

• [00:40] Šta je radionuklidna terapija peptidnih receptora?
• [02:00] Za koje je vrste tumora radionuklidna terapija peptidnih receptora posebno pogodna?
• [03:22] Kako se mogu otkriti neuroendokrini tumori i utvrditi da li su prisutni potrebni receptori?
• [04:44] Pod kojim uslovima je radionuklidna terapija peptidnih receptora smislen izbor?
• [05:53] Kako funkcioniše radionuklidna terapija peptidnih receptora za pacijente?
• [07:25] Koje nuspojave može da izazove ova terapija?
• [08:29] Kakvi su rezultati terapije?
• [09:33] Može li se radionuklidna terapija peptidnih receptora po potrebi ponoviti u slučaju recidiva?
• [10:43] Da li zdravstvene osiguravajuće kuće pokrivaju troškove lečenja?

Imali smo privilegiju da prisustvujemo zvaničnom otvaranju novog CyberKnife centra u Salzburgu.

Pod vođstvom dr Alfreda Haidenbergera, centar kombinuje najsavremeniju tehnologiju sa pristupom usmerenim na pacijenta: CyberKnife S7 pruža robotsku, veštačkom inteligencijom vođenu radioterapiju sa submilimetarskom preciznošću u realnom vremenu – idealno za lečenje tumora u anatomski složenim ili visokorizičnim delovima tela, poput mozga, kičme, prostate, pluća, jetre i drugih.

Zaista impresivan korak napred u savremenom ambulantnom lečenju raka u Austriji. Naše iskrene čestitke povodom otvaranja!

Pročitajte više ovde.

Ponosno objavljujemo da je certifikacija naše klinike za nuklearnu medicinu kao teranostičkog Centra izvrsnosti (Theranostics Center of Excellence) obnovljena za 2025. godinu i proširena na terapije s Terbijem-161 – trenutno smo jedina ustanova u Austriji koja nudi Terbij-161.

VIOLET studija – Prvi rezultati

Istovremeno sa uvođenjem ove terapije u našem centru, objavljeni su prvi rezultati VIOLET studije, prvog ispitivanja ¹⁶¹Tb-PSMA kod ljudi. A rezultati su izuzetno ohrabrujući! Nisu primećene toksičnosti koje bi ograničavale dozu tokom šest ciklusa terapije (do 7,4 GBq) kod 30 pacijenata. Ohrabreni ovim rezultatima, pokrenuta je nova kohorta sa dozom od 9,5 GBq.

Radioligandna terapija sa ¹⁷⁷Lu-PSMA pokazala je veliku efikasnost u lečenju karcinoma prostate, ali kod nekih pacijenata vremenom dolazi do progresije bolesti. Verovatan razlog je prisustvo energetski zaštićenih mikrometastaza i pojedinačnih tumorskih ćelija koje, zbog svoje male veličine i mase, apsorbuju vrlo malo zračenja. Beta čestice koje emituje Lutecijum-177 imaju prosečni domet od oko 0,7 mm (opseg: 0,04–1,8 mm), što daleko premašuje veličinu pojedinačnih tumorskih ćelija, koje su velike samo nekoliko mikrometara (7–13 μm). Kao rezultat, većina zračenja promašuje ove sićušne tumorske ćelije, ne dostavljajući smrtonosnu energiju i dopuštajući napredovanje bolesti.

Nasuprot tome, Terbijum-161 emituje veliki broj Auger i konverzionih elektrona, koji imaju znatno kraći domet (nanometri do mikrometri). Ovo omogućava precizno deponovanje visoke energije direktno u pojedinačne tumorske ćelije i mikrometastaze, što ga potencijalno čini efikasnijim od Lutecijuma-177 u eliminaciji ovih otpornih ćelija. Dodatno, Terbijum-161 može dodatno smanjiti toksičnost zračenja ograničavanjem nepotrebnog izlaganja okolnih zdravih tkiva.

Radioligandna terapija sa ¹⁶¹Tb-PSMA već je dostupna u našem centru.

VIOLET studija nosi ime u čast preminulog dr Johna Violeta, radiološkog onkologa sa Peter MacCallum Cancer Centre u Melburnu, Australija, koji je imao poseban interes za terapiju Auger elektronima. Cilj studije je da utvrdi maksimalno podnošljivu dozu, sigurnosni profil i antitumorsku aktivnost ¹⁶¹Tb-PSMA kod pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate otpornim na kastraciju (mCRPC). Terapija se sprovodi ambulantno, a ključni ciljevi uključuju merenje apsorbovanih doza zračenja, PSA odgovora, preživljavanja i kvaliteta života prema proceni pacijenata.

Primo Medico Specialist Talk, podcast za specijaliste sa Susanne Amrhein — „Medicina za uši“

Kod karcinoma prostate, precizno i rano otkrivanje tumora i njegovog širenja ključno je za dalji tok lečenja. Zlatni standard u dijagnostici ovde predstavlja PSMA PET/CT. Ova metoda takođe omogućava ciljanu i efikasnu radioligandnu terapiju. Razgovaram sa profesorom Markusom Hartenbachom o tesnoj vezi između terapije i dijagnostike — takozvanoj teranostici — kao i o principima i efektima radioligandne terapije. On je specijalista nuklearne medicine i generalni direktor Minute Medical u Beču.

• [00:48] Zašto je PSMA PET/CT toliko važna?
• [03:40] Kako funkcioniše PSMA radioligandna terapija?
• [05:21] Koji radionuklidi se koriste?
• [08:28] Zašto nudite terapiju ambulantno?
• [11:03] Po čemu se Vaš tretman razlikuje od drugih terapija?
• [13:00] Koliko je radioligandna terapija podnošljiva?
• [14:42] Kako proveravate uspešnost lečenja?
• [16:37] Da li se terapija može ponoviti?

FDA je proširila indikaciju za ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 (Pluvicto®), odobrivši njegovu upotrebu pre hemoterapije kod pacijenata sa PSMA-pozitivnim metastatskim kastraciono-rezistentnim karcinomom prostate (mCRPC).

Kvalifikovani pacijenti moraju imati:

• PSMA PET-pozitivnu bolest
• progresiju bolesti nakon androgene deprivacione terapije (ADT) i jednog ciklusa terapije inhibitorima signala androgenih receptora (ARPI)

Odluka se zasniva na pozitivnim rezultatima PSMAfore studije faze 3 (NCT04689828).

Sa zadovoljstvom objavljujemo našu saradnju sa Hrvatskim zavodom za zdravstveno osiguranje, koji sada svojim pacijentima omogućava pristup Pluvicto® terapiji (terapija s radioligandima PSMA) u okviru odobrene indikacije u ambulantnim uslovima.

Ovo je veliki korak za zdravstvenu zaštitu, ali samo mali korak za pacijenta, jer ambulantna terapija eliminiše potrebu za hospitalizacijom, a svaka sesija traje samo oko jedan sat.

Sa nedavnom odobrenjem Pluvicto terapije od strane FDA za upotrebu pre hemioterapije, nadamo se da će EMA i druge javne zdravstvene osiguravajuće kuće u Evropi uskoro slediti ovaj primer.

💡 Ambulantno, prilagođeno pacijentima, efikasno!

Prevazilaženje sumnji onkologa u vezi sa radioligandnom terapijom: Argument za poverenje

Kako terapija ¹⁷⁷Lu-PSMA dobija sve više pažnje zbog svoje uloge u lečenju metastatskog kastraciono rezistentnog karcinoma prostate (mCRPC), neki onkolozi i dalje oklevaju da je u potpunosti prihvate. Njihove zabrinutosti, iako razumljive, često su zasnovane na regulatornim nejasnoćama, pitanjima bezbednosti i kriterijumima za izbor pacijenata. Međutim, sve veći broj dokaza i kliničko iskustvo ukazuju na to da su mnoge od ovih sumnji neutemeljene i vreme je da ih razjasnimo.

1. Regulatorno odobrenje: Proceduralna kašnjenja i geografske razlike

Američke uprave za hranu i lekove (FDA) i Evropske agencije za lekove (EMA) kao tretman za kasnu fazu metastatskog kastraciono rezistentnog karcinoma prostate, jedan od najčešćih argumenata protiv njegove šire primene je nedostatak formalnog odobrenja za ranije stadijume bolesti. Bez regulatornog odobrenja, onkolozi izražavaju zabrinutost zbog nepostojanja utvrđenih kriterijuma za uključivanje pacijenata i zvaničnih smernica za terapiju. Međutim, ovaj argument zanemaruje nekoliko ključnih činjenica:

• Precedent Lutathera terapije: Radioligandna terapija (RLT) nije nov koncept. Slična terapija, ¹⁷⁷Lu-DOTATATE (Lutathera©), za neuroendokrine tumore odobrena je od strane EMA 2017. i FDA 2018. godine. Njeno uspešno uvođenje otvorilo je put za prihvatanje ¹⁷⁷Lu-PSMA terapije. Ova PSMA-ciljana terapija zasniva se na istom teranostičkom principu, kombinujući dijagnostiku i lečenje, i koristi se u kliničkoj praksi u zemljama poput Nemačke skoro jednu deceniju. Ova praksa jača poverenje u njen terapeutski okvir.
• Fleksibilniji pristup: Dok je medicinski regulatorni okvir u SAD-u restriktivniji, mnoge zemlje su razvile fleksibilniji i pacijentima prilagođeniji pristup, u kojem lekari imaju veću slobodu da preporuče tretmane na osnovu individualnih potreba pacijenata, kao što su netolerancija na hemioterapiju ili hormonske terapije. Ovaj pristup značajno je povećao dostupnost ¹⁷⁷Lu-PSMA terapije, čak i u ranijim fazama bolesti. Akumulirano iskustvo bilo je dragoceno za usavršavanje kriterijuma za izbor pacijenata i demonstraciju bezbednosti u realnim kliničkim uslovima. Nemačka, na primer, prednjači u integraciji ove terapije u svoj tretman karcinoma prostate u različitim fazama bolesti, uz izuzetno obećavajuće rezultate.
• Kliničke studije: Stroga klinička ispitivanja, uključujući PSMAfore i UpFrontPSMA, neprestano prikupljaju relevantne podatke o bezbednosti i efikasnosti ¹⁷⁷Lu-PSMA terapije. Ove studije su od suštinskog značaja za primenu terapije u ranijim fazama bolesti, a njihovi rezultati podržavaju korišćenje ovog tretmana kao prve linije terapije kod pacijenata sa visokom PSMA ekspresijom.

2. Nuspojavi: Kontrolisani i uporedivi sa konvencionalnim terapijama

Zabrinutost zbog neželjenih efekata, posebno nefrološke i hematološke toksičnosti poput mikroangiopatije ili trombocitopenije, često se navodi kao razlog za oklevanje u primeni ¹⁷⁷Lu-PSMA terapije. Međutim, dosadašnji podaci ukazuju na to da su neželjeni efekti ne samo upravljivi, već su u mnogim slučajevima znatno manje izraženi u poređenju sa konvencionalnim tretmanima, kao što su hemioterapija i spoljašnja zračna terapija. Pored toga, kod bolesti poput raka „nije razumno postavljati apsolutne kontraindikacije. Generalno, šanse za poboljšanje treba da nadmaše rizike po pacijenta”.^[1]

• Visoka preciznost: Ključna prednost ¹⁷⁷Lu-PSMA, kao i svake radioligandske terapije, jeste njena sposobnost da selektivno cilja ćelije raka, pri čemu pošteđuje zdravo tkivo i smanjuje efekte na organe koji nisu meta terapije. Hemioterapija, s druge strane, ima poznat sistemski uticaj, izazivajući umor, mučninu i značajne hematološke nuspojave poput neutropenije i anemije, koje mogu biti mnogo iscrpljujuće. Slično tome, spoljašnja zračna terapija može izazvati lokalizovana oštećenja zdravih organa koji okružuju tumor. Nasuprot tome, ciljani pristup ¹⁷⁷Lu-PSMA smanjuje ove rizike i zapravo poboljšava kvalitet života pacijenata, što je dokazano u brojnim kliničkim ispitivanjima i kroz programe saosećajne upotrebe.

Glavni izazov je prirodno prisustvo PSMA enzima u drugim organima, poput pljuvačnih žlezda. Naziv „Prostata“ u PSMA (Prostate Specific Membrane Antigen) može biti donekle obmanjujući; iako je ovaj enzim prvi put otkriven na površini normalnih ćelija prostate, zapravo je u većem broju prisutan u drugim organima. Najčešći neželjeni efekat nakon ¹⁷⁷Lu-PSMA terapije je kserostomija ili suvoća usta. Međutim, studije i kliničko iskustvo su pokazali da je ovaj efekat uglavnom prolazan i reverzibilan te da je daleko nadmašen terapijskim koristima. Pored toga, lekari su razvili profilaktičke mere za ublažavanje očekivanih neželjenih efekata, uključujući intravenske infuzije fiziološkog rastvora kako bi se održala adekvatna hidratacija i, po potrebi, zaštitne pomoćne lekove.

• Nejasno poreklo neželjenih efekata: Budući da se većina novih terapijskih pristupa najpre testira na pacijentima u kasnim fazama bolesti, koji su već prošli brojne agresivne tretmane, teško je precizno odrediti da li su pojedini neželjeni efekti, poput trombocitopenije, posledica same terapije ili progresije uznapredovalog raka. Zapravo, sve je više dokaza koji ukazuju na to da bi primena ¹⁷⁷Lu-PSMA u ranijim fazama bolesti – pre nego što pacijenti prođu kroz više ciklusa hemioterapije ili hormonske terapije – mogla da smanji učestalost neželjenih efekata i dodatno poboljša terapijski učinak, jer zdravija koštana srž i imunološki sistem imaju veću sposobnost da podnesu terapiju i čak aktivno pomognu u borbi protiv oslabljenog raka.

3. Kriterijumi za odabir pacijenata: Postizanje konsenzusa

Još jedna tema stalne diskusije jeste kako najbolje odabrati pacijente za ¹⁷⁷Lu-PSMA terapiju. Neki onkolozi tvrde da će, bez univerzalnih kriterijuma, terapijski protokoli ostati nedosledni, što može dovesti do varijabilnih ishoda. Međutim, proces selekcije za ¹⁷⁷Lu-PSMA terapiju zapravo je jasniji nego kod mnogih drugih tretmana. Uostalom, ovo područje se naziva "teranostika" s razlogom.

• PSMA PET snimanje: PSMA enzim se prvo etablirao kao dijagnostička meta. Uvođenje ⁶⁸Ga-PSMA PET/CT snimanja kao dela pretretmanske procene predstavljalo je prekretnicu. Ova tehnika omogućava otkrivanje mikrometastaza koje nisu „vidljive“ tradicionalnim dijagnostičkim metodama poput ¹⁸F-FDG PET-a ili scintigrafije, čime se postiže preciznije određivanje stadijuma bolesti. Ova metoda snimanja omogućava detaljnu procenu ekspresije PSMA, osiguravajući da se za terapiju uzimaju u obzir samo pacijenti sa visokim unosom. Zapravo, „PSMA-PET (ili PSMA-SPECT) je snažan i relativno jedinstven faktor za predviđanje verovatnoće odgovora pojedinačnog pacijenta na ¹⁷⁷Lu-PSMA-RLT“.^[1] Kako sve više ustanova usvaja ovu dijagnostičku tehniku, selekcija pacijenata postaje doslednija, a varijabilnost terapijskih ishoda se smanjuje.
• Iskustva iz Nemačke i Australije: Zemlje poput Nemačke i Australije, koje su predvodnici u istraživanju i primeni ¹⁷⁷Lu-PSMA terapije, stekle su značajno iskustvo tokom protekle decenije. Ovo iskustvo pokazuje da odabir pacijenata na osnovu ekspresije PSMA i istorije prethodnog lečenja dovodi do izuzetno uspešnih ishoda. Nije bez razloga što se ovaj pristup naziva „personalizovana medicina.“

4. Argument za ranu primenu

Sve više podataka pokazuje da je ¹⁷⁷Lu-PSMA terapija ne samo efikasna u kasnim fazama bolesti, već da može biti još korisnija kada se primeni ranije. Nedavne studije, uključujući UpFrontPSMA i PSMAfore, pokazale su da ranija primena ove terapije donosi bolje ishode, značajnije smanjenje nivoa PSA i manje dugoročnih nuspojava.

Zaključak: Poverenje u dokazanu terapiju

Iako su zabrinutosti oko regulatornog odobrenja, nežljenih efekata i izbora pacijenata opravdane, dokazi snažno podržavaju bezbednost i efikasnost ¹⁷⁷Lu-PSMA terapije.  Sa više od decenije iskustva u nekoliko zemalja, kontinuiranim kliničkim ispitivanjima i uspešnom primenom sličnih terapija poput Lutathere, argumenti u korist radioligandne terapije kao standardne opcije lečenja su ubedljivi. Ako Vaš onkolog i dalje ima sumnje, slobodno ga uputite na nas. Lečenje raka zahteva interdisciplinarni pristup.

Bibliografija

¹⁷⁷Lu-PSMA-617 radioligand therapy of metastatic castration-resistant prostate cancer: Initial 254-patient results from a prospective registry (REALITY Study). Khreish F, Ghazal Z, Marlowe RJ, Rosar F, Sabet A, Maus S, Linxweiler J, Bartholomä M, Ezziddin S. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2022 Feb;49(3):1075-1085. doi: 10.1007/s00259-021-05525-7. Epub 2021 Sep 7. PMID: 34494131; PMCID: PMC8803625.

[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-Radioligand Therapy Efficacy Outcomes in Taxane-Naïve Versus Taxane-Treated Patients with Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: A Systematic Review and Metaanalysis. Swayamjeet Satapathy, Ranjit K. Sahoo, Chandrasekhar Bal, Journal of Nuclear Medicine May 2023, 265414; DOI: 10.2967/jnumed.123.26541

Comparative Analysis of Morphological and Functional Effects of ²²⁵Ac- and ¹⁷⁷Lu-PSMA Radioligand Therapies (RLTs) on Salivary Glands. Feuerecker, Benedikt & Gafita, Andrei & Langbein, Thomas & Tauber, Robert & Seidl, Christof & Bruchertseifer, Frank & Gschwendt, Jürgen & Weber, Wolfgang & D'Alessandria, Calogero & Morgenstern, Alfred & Eiber, Matthias. (2023). International Journal of Molecular Sciences. 24. 16845. 10.3390/ijms242316845.

Extensive ¹⁷⁷Lu-PSMA Radioligand Therapy Can Lead to Radiation Nephropathy with a Renal Thrombotic Microangiopathy–like Picture. Schäfer, Hannah & Mayr, Sarah & Büttner, Maike & Knorr, Karina & Steinhelfer, Lisa & Böger, Carsten & Gschwend, Jürgen & Heemann, Uwe & Eiber, Matthias & Schmaderer, Christoph & Tauber, Robert. (2022). European Urology. 83. 10.1016/j.eururo.2022.05.025.

Joint EANM/SNMMI procedure guideline for the use of ¹⁷⁷Lu-labeled PSMA-targeted radioligand-therapy (¹⁷⁷Lu-PSMA-RLT). Kratochwil, Clemens & Fendler, Wolfgang & Eiber, Matthias & Hofman, Michael & Emmett, Louise & Calais, Jeremie & Osborne, Joseph & Iravani, Amir & Koo, Phillip & Lindenberg, Liza & Baum, Richard P. & Bozkurt, Murat & Delgado Bolton, Roberto C. & Ezziddin, Samer & Forrer, Flavio & Hicks, Rodney & Hope, Thomas & Kabasakal, Levent & Konijnenberg, Mark & Hermann, Ken. (2023). European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. 50. 10.1007/s00259-023-06255-8.

Long-Term Nephrotoxicity of ¹⁷⁷Lu-PSMA Radioligand Therapy. Steinhelfer, Lisa & Lunger, Lukas & Cala, Lisena & Pfob, Christian & Lapa, Constantin & Hartrampf, Philipp & Buck, Andreas & Schäfer, Hannah & Schmaderer, Christoph & Tauber, Robert & Brosch-Lenz, Julia & Haller, Bernhard & Meissner, Valentin & Knorr, Karina & Weber, Wolfgang & Eiber, Matthias. (2023). Journal of Nuclear Medicine. 65. jnumed.123.265986. 10.2967/jnumed.123.265986.

Safety and Efficacy of [¹⁷⁷Lu]-PSMA-I&T Radioligand Therapy in Octogenarians with Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: Report on 80 Patients over the Age of 80 Years. Tauber R, Knorr K, Retz M, Rauscher I, Grigorascu S, Hansen K, D'Alessandria C, Wester HJ, Gschwend J, Weber W, Eiber M, Langbein T. J Nucl Med. 2023 Aug;64(8):1244-1251. doi: 10.2967/jnumed.122.265259. Epub 2023 Jun 15. PMID: 37321824.

^[1] Joint EANM/SNMMI procedure guideline for the use of ¹⁷⁷Lu-labeled PSMA-targeted radioligand-therapy

Sa ponosom objavljujemo da smo akreditovani kao Theranostic Center of Excellence (Teranostički centar izvrsnosti) od strane Evropskog udruženja za nuklearnu medicinu (EANM). Trenutno je naš centar jedini u Austriji sa EARL sertifikatom.

Evropsko udruženje za nuklearnu medicinu (EANM) održalo je godišnju konferenciju, EANM24, od 19. do 22. oktobra 2024. u Hamburgu, Nemačka. EANM konferencije su poznate po predstavljanju napredaka u nuklearnoj medicini, koji se mogu podeliti u sledeće ključne oblasti:

• Novi ciljevi: identifikacija novih proteina i enzima u različitim kancerima i lezijama
• Novi ligandi: razvoj molekula za transport sa poboljšanim svojstvima vezivanja
• Novi trejseri: moćniji radionuklidi sa kratkim radijusom zračenja za smanjenje oštećenja zdravih ćelija u okolini
• Proširene primene već poznatih radioliganada: otkriće poznatih proteina/enzima u drugim kancerima i lezijama.

Kao i obično na ovakvim stručnim skupovima, ovogodišnja konferencija se takođe fokusirala na to kako približiti teranostiku pacijentima, rešavajući tehnička pitanja kao što su otvaranje klinika, obuka lekara, protok pacijenata i poboljšanje „poslednje milje“. Naročito, jedna prezentacija iz Finske ispitivala izvodljivost teranostičkih tretmana u ambulanti – u čemu je naša klinika svetli primer. ¹

Pojednostavljenje i ujednačavanje propisa na nivou EU bi dodatno poboljšalo pristup pacijenata terapijama nuklearne medicine, pri čemu Austrija pruža snažan model za efikasnu praksu.

Veštačka inteligencija i nuklearna medicina

Veštačka inteligencija bila je istaknuta tema, sa diskusijama o potencijalu VI da unapredi nuklearnu medicinu, na primer, u tumačenju PET skeniranja. Sposobnost VI da poboljša dijagnostiku mogla bi predstavljati značajan napredak u tačnosti i efikasnosti.

Primene PSMA- i DOTATATE-bazirane teranostike

Snimanje i terapija bazirani na PSMA i DOTATATE postali su standard u lečenju, sa više od decenije kliničkog iskustva, koje sada usmerava razvoj novih trejsera i ciljeva, poput FAP. Jedna od glavnih tema bila je proširenje terapije PSMA na ranije faze karcinoma prostate i rešavanje problema otpornosti skraćivanjem intervala između tretmana — protokol koji je naša klinika pionirski razvila. Naš pojednostavljeni protokol sastoji se od tri tretmana sa intervalom od četiri nedelje, u poređenju sa uobičajenih šest do osam, zasnovano na istraživanju našeg glavnog specijaliste nuklearne medicine, Prof. dr Hartenbaha. Ovaj režim smanjuje adaptivni potencijal raka, ali ostaje podnošljiv za pacijente.

Revolucionarni uticaj PSMA PET/CT u donošenju kliničkih odluka potvrđuje se, uz brojne studije koje pokazuju njegovu vrednost u poboljšanju dijagnoze i ishoda preživljavanja.²

Nova istraživanja o receptorima za somatostatine kod mijeloma i PSMA enzimima kod glioma obećavaju primenu ciljanih radionuklidnih terapija u lečenju ovih tumora.³

Novi ciljevi

Otprilike jedna trećina karcinoma prostate ne eksprimiraju PSMA i ne reaguju na PSMA teranostiku, što zahteva alternativne markere. Jedno istraživanje otkrilo je visoku pozitivnost CD13 kod PSMA-negativnog raka prostate, sugerišući protein CD13 kao pogodan cilj za teranostiku.⁴

Novi radioligandi i radionuklidi

Novi radioligandi uključuju DOTA-LM3, obeležen ¹⁶¹Terbijumom ([¹⁶¹Tb]Tb-DOTA-LM3), koji je pokazao sedmostruko povećanje apsorpcije tumorom u poređenju sa [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATOC zahvaljujući superiornom vezivanju na dve tačke.⁵

Terbijum-161 se takođe pojavio kao obećavajuća alternativa često oskudnom Lutecijumu-177. ¹⁶¹Tb nudi koncentrisanije zračenje uz povoljnu biodistribuciju. Ovaj radionuklid emituje β- zračenje slično Lutecijumu-177, uz terapeutski aktivne elektrone konverzije i elektrone Auger, zajedno sa niskom energijom gama zračenja, omogućavajući skeniranje pomoću SPECT (jednofotonska emisiona kompjuterska tomografija).⁶

Proteini aktivacije fibroblasta (FAPi)

FAPi zaslužuje posebnu pažnju. Ovi proteini, karakteristični za zapaljena vlaknasta tkiva, otkriveni su u mikrookruženju većine solidnih tumora, predstavljajući perspektivu za univerzalnu terapiju stromalnih karcinoma. Stroma igra ključnu ulogu u proliferaciji raka tako što hrani tumore i štiti ih od imunološkog odgovora organizma. Međutim, onkološka stvarnost je daleko složenija i heterogenija. Iako je FAPi snimanje pokazalo uspeh, terapeutske primene i dalje se suočavaju sa izazovima u pogledu odgovarajućih liganda.

Ovi istaknuti događaji samo dodiruju površinu znanja, podeljenog na EANM24. U narednim publikacijama ćemo dublje istražiti odabrane teme i studije, fokusirajući se na one najrelevantnije za našu grupu pacijenata.

Iz EANM ’24 Abstract Book

¹ OP-093 “Establishing a ¹⁷⁷Lu-PSMA treatment site in an oncology outpatient day-ward”, T. Noponen, A. Saikkonen, L. Kääriä, M. Seppänen, K. Mattila, A. Ålgars

² OP-423 “PSMA-PET and PROMISE re-define stage and risk in prostate cancer patients”, M. Karpinski, J. Hüsing, K. Claassen, L. Möller, H. Kajüter, F. Oesterling, V. Grünwald, L. Umutlu, H. Lanzafame, T. Telli, A. Merkel-Jens, A. Hüsing, C. Kesch, K. Herrmann, A. Stang, B. Hadaschik, W. P. Fendle

³ OP-359 “Assessing the theranostic potential of SSTR imaging in advanced multiple myeloma patients - the SCARLET trial”, W. Delbart, I. Karfis, M. Vercruyssen, S. Vercauteren, Z. Wimana, N. Meuleman, P. Flamen, E. Woff
OP-514 “First-In-Human Experience of Peptide Receptor Radionuclide Therapy with ¹⁷⁷Lu-DOTATATE in Patients with Advanced Multiple Myeloma”, W. Delbart, I. Karfis, M. Vercruyssen, S. Vercauteren, Z. Wimana, N. Meuleman, P. Flamen, E. Woff
EP-0113 “Diagnostic utility of ⁶⁸Ga-Prostate-Specific Membrane Antigen-11 PET/CT in glioma recurrence - a prospective analysis”, A. Meena, K. Subramanian, R. Kumar, H. Singh, B. Mittal
EP-0653 “⁶⁸Ga/¹⁷⁷Lu-PSMA theranostics in recurrent high-grade glioma - First study results & future perspectives”, A. Karlberg, B. E. Vindstad, E. M. Berntsen, H. Johansen, T.M. Keil, O. Solheim, S. Kjærnes Øen, T. Skeidsvoll Solheim, L.Eikenes

⁴ OP-424 “CD13 as a Potential Membrane Marker in PSMA-Negative Prostate Cancer: A Complementary or Superior Alternative to PSMA”, Y. Tang, L. Xiao, J. Yang, J. Hou, J. Hong, A. Rominger, K. Shi, S. Hu

⁵ OP-252 “Therapy with the somatostatin receptor antagonist DOTA-LM3 labeled with terbium-161: Interim results of the Phase 0 Study in patients with gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors”, J. Fricke, F. Westerbergh, L. McDougall, C. Favaretto, E. Christ, G. Nicolas, S. Geistlich, F. Borgna, M. Fani, P. Bernhardt, N. van der Meulen, C. Müller, R. Schibli, D. Wild

⁶ OP-515 “When Lutetium-177 DOTATATE Is Not Available: Insights Into Use of Terbium-161 in the Treatment of Metastatic Paraganglioma”, N. Jacobs, O. Kolade, K. Hlongwa, S. More
OP-529 “Mixed-LET ¹⁶¹Tb-ART-101 radiopharmaceutical enhances therapeutic responses in advanced prostate cancer”, M. Bio Idrissou, J. Tromp, H. Comas Rojas, L. Lambert, A.
Pinchuk, Y. Medina, A. Carston, R. Hernandez
OP-532 “Development of [¹⁶¹Tb]Tb-DOTA-HYNIC-panPSMA for targeted radionuclide therapy of prostate cancer”, C. Morgat, D. Vimont, K. Attia

Rezultati UpFrontPSMA studije su dostupni, objavljeni tokom ESMO 2024 u Barseloni, i veoma su ohrabrujući za budućnost lečenja raka prostate. Radioligandna terapija ¹⁷⁷Lu-PSMA (RLT) je napravila značajan korak napred u protokolu lečenja, sada se pozicionirajući ispred hemoterapije docetakselom. Prvobitno uvedena nakon VISION studije kao poslednja opcija lečenja za poodmakli metastatski karcinom prostate otporan na kastraciju kod pacijenata koji su već intenzivno lečeni, ova RLT je pokazala izuzetnu efikasnost i povoljan profil bezbednosti, što joj omogućava da se približi prvim linijama terapijskih opcija. Zapravo, čini se da što se ranije primeni, to je efikasnija.

Opis studije

UpFrontPSMA faza 2 studija procenila je efikasnost primene ¹⁷⁷Lu-PSMA pre docetaksela u poređenju sa samo docetakselom kod pacijenata kojima je tek dijagnostikovan metastatski hormonski osetljiv rak prostate (mHSPC) visokog obima. Eksperimentalna grupa je primila dva tretmana ¹⁷⁷Lu-PSMA (7,5 GBq svaki) praćena sa šest ciklusa docetaksela, dok je kontrolna grupa primila samo docetaksel. Primarni cilj bio je postizanje nedetektabilnih nivoa prostate specifičnog antigena (PSA) nakon 48 nedelja — visok prag za uspeh.

Kriterijumi za izbor učesnika

Najvažniji kriterijum za odabir bio je visoka ekspresija PSMA, pri čemu su pacijenti morali pokazati SUVmax iznad 20 na osnovu ⁶⁸Ga-PSMA PET/CT skena. (Kako su istraživači izvestili, neki pacijenti su morali biti isključeni uprkos tome što su inicijalno pokazali PSMA-avidne žarišta. Ovo isključenje se desilo zbog terapije deprijacije androgena (ADT) pre tretmana, koja je dovela do smanjenja ekspresije PSMA).

Nuspojave

Kombinacija ¹⁷⁷Lu-PSMA sa docetakselom nije dovela do povećane toksičnosti. Najčešći ozbiljni nuspojavi bili su isti u obe grupe:

• febrilna neutropenija (11% u eksperimentalnoj grupi u kombinaciji naspram 10% u kontrolnoj grupi sa samo docetakselom)
• dijareja (6% u kombinaciji u odnosu na nijedan slučaj u kontrolnoj grupi).

Jedina nuspojava koji se razlikovala u eksperimentalnom krilu bila je suva usta, poznati neželjeni efekat ¹⁷⁷Lu-PSMA. Ali čak i to je bilo sve u stepenu 1, dakle vrlo blago.

Kao ciljano lečenje, ¹⁷⁷Lu-PSMA se dobro podnosila sa manje nuspojava, što je rezultiralo boljim kvalitetom života (QoL). Za razliku od docetaksela, koji je izazvao brzi pad u QoL, pacijenti koji su primali ¹⁷⁷Lu-PSMA duže su održavali svoje blagostanje, pri čemu je QoL pao tek nakon uvođenja docetaksela.

Analiza protokola

Postojale su određene zabrinutosti oko toga da li je eksperimentalna grupa možda dobila nedovoljnu dozu, s obzirom na to da su primljena samo dva tretmana ¹⁷⁷Lu-PSMA. Uobičajeno je da je ciklus od tri tretmana standardna praksa. Međutim, dizajn studije je imao za cilj da izbegne odlaganje konvencionalnog lečenja docetakselom.

Kao napomena, naša klinika sledi stroži protokol, razmak između ciklusa je četiri nedelje umesto uobičajenih šest do osam, zasnovano na istraživanju Prof. Dr. Hartenbaha, našeg glavnog stručnjaka. Generalno, nemačke univerzitetske klinike, koje su odigrale ključnu ulogu u razvoju ciljanih terapija PSMA početkom 2000-ih, stekle su značajno iskustvo u ovoj oblasti.

Rezultati

Rezultati studije bili su veoma obećavajući. Kod 41% pacijenata u grupi koja je primala ¹⁷⁷Lu-PSMA plus docetaksel postignut je nedetektabilan nivo PSA nakon 48 nedelja, u poređenju sa samo 16% u grupi koja je primala samo docetaksel. Ova značajna razlika pokazuje superiornu antitumorsku aktivnost primene ¹⁷⁷Lu-PSMA terapije pre docetaksela, bez povećanja toksičnosti. Ovi nalazi obećavaju da će izazvati promenu u standardnoj terapiji i uvesti ¹⁷⁷Lu-PSMA u lečenje mHSPC-a u veoma ranoj fazi.

Rezultati pokazuju da je 73% pacijenata doživelo smanjenje PSA nakon najmanje jednog tretmana ²²⁵Ac-PSMA RLT, sa 57% koji su imali smanjenje od 50% ili više. Uprkos čestim nuspojavima poput kserostomije i toksičnosti koštane srži (sa zapaženom prevalencijom oštećene koštane srži pre početka lečenja), terapija je generalno bila dobro podnošljiva, čak i kod pacijenata sa postojećim zdravstvenim stanjima.

S obzirom da je studija retrospektivna, ²²⁵Ac-PSMA RLT se često davala kao terapija poslednje linije kada su sve druge opcije iscrpljene i pokazale se neefikasnim.

Utvrđena je značajna povezanost između smanjenja PSA za najmanje 50%, odsustva prethodnih specifičnih tretmanima, odsustva određenih metastaza i odsustva anemije na početku terapije sa produženom preživljavanjem bez progresije bolesti i ukupnim preživljavanjem. Međutim, broj terapija nije bio povezan sa poboljšanim preživljavanjem bez progresije bolesti ili ukupnim preživljavanjem.

U zaključku, ²²⁵Ac-PSMA RLT je pokazala značajne antitumorske efekte kod mCRPC, čak i kod osoba sa oštećenom koštanom srži i funkcijom bubrega. Uticaj istorije prethodnih terapija i opterećenja metastazama na vreme do smrti ili progresije bolesti sugeriše da pacijenti sa relativno manjim opterećenjem bolesti mogu imati veće koristi od ²²⁵Ac-PSMA RLT.

U našoj klinici imamo ustaljenu praksu da našim pacijentima sa odgovarajućim profilom bolesti nudimo kombinovanu terapiju 1 + 2 (jedan tretman ²²⁵Ac-PSMA + dva tretmana ¹⁷⁷Lu-PSMA).

^[*] WARMTH – World Association of Radiopharmaceutical & Molecular THerapy

Nedavna istraživanja su otkrila da su somatostatinski receptori tipa 2 (SSTR2) prekomerno izraženi kod određenih vrsta raka dojke, posebno kod tumora koji su pozitivni na estrogenski receptor (ER+). Ovo otkriće otvara put za potencijalnu primenu dobro poznate DOTATATE teranostike kako bi se poboljšala dijagnostika i lečenje ovog tipa raka dojke. Studija koja je uključivala i pretkliničko ispitivanje i kliničko ispitivanje faze 2 pokazala je veoma obećavajuće rezultate.

U neprestanoj borbi protiv raka, oblast radiofarmaciji se pojavila kao moćno oružje, a alfa emiteri poput aktinijuma-225, astata-211 i olova-212 brzo dobijaju na značaju. Ovi izotopi koji emituju alfa čestice revolucioniraju lečenje raka, nudeći ciljanu terapiju sa potencijalom da iskorene maligne ćelije uz minimalno oštećenje okolnog zdravog tkiva.

Radioligandna terapija (RLT) koja koristi ¹⁷⁷Lu-PSMA dobila je početno odobrenje u SAD kao krajnji način kada su iscrpljene sve druge mogućnosti lečenja. Međutim, dosta tekućih ispitivanja istražuje potencijal za primenu ove terapije ranije u toku bolesti zbog njene dokazane bezbednosti, efikasnosti i relativno niske incidence nuspojava. U stvari, radioligandna terapija je zaista bezbedna. Nedavna studija je pokazala da se čak 6 tretmana veoma dobro tolerišu, što ovu terapiju čini održivom opcijom kao ponavljajucu terapiju u slučaju recidiva.

Radionuklidna terapija peptidnih receptora (PRRT) značajno je napredovala u poslednje dve decenije u oblasti neuroendokrinih tumora (NET), iskorišćavajući prekomernu ekspresiju somatostatinskih receptora karakterističnih za ove tumore. Isti receptori prisutni su i u gotovo svim meningiomima, sa ekspresijom somatostatinskih receptora 1 i 2 (SSTR1 / SSTR2), što PRRT čini izvodljivom opcijom lečenja. Višestruke studije su ispitale efikasnost PRRT-a (¹⁷⁷Lu-DOTATATE) kod pacijenata sa meningiomima, konstantno demonstrirajući njenu efektivnost, posebno u produžavanju preživljavanja bez progresije (PFS).

U domenu medicinske dijagnostike, inovativna procedura ⁶⁸Ga-PSMA PET/CT pojavila se kao prekretnica, pružajući do sada nemogući uvide u procenu i lečenje karcinoma prostate. Njena izuzetna preciznost omogućava kliničarima vizualizaciju raka prostate na molekularnom nivou. Ona je napravila revoluciju u dijagnostici, stepenovanju i personalizovanim strategijama lečenja raka prostate, konačno poboljšavajući ishode za pacijenata i preoblikujući predeo nege raka prostate. U nastavku je pregled samo nekih od najnovijih studija.

Nuklearna medicina je najbrže rastuće medicinsko polje, posebno u lečenju raka. Izuzetno je efikasna i sa malo nuspojava, omogućavajući pacijentima produžen i viši kvalitet života u poređenju sa konvencionalnim tretmanima kao što je hemoterapija. Takođe je veoma svestrana i primenjuje se u lečenju različitih vrsta raka. Naša klinika ne samo da pruža najsavremenije tretmane poput radioligandne terapije PSMA sa ¹⁷⁷Lu i ²²⁵Ac, kao i terapiju ¹⁷⁷Lu-Dotatate, već takođe nudi najnoviju dijagnostičku proceduru, ⁶⁸Ga-FAPI PET/CT. Posebno pogodna za tipove kancera kao što su karcinomi dojke, debelog creva i pankreasa, ova procedura predstavlja pionirski pristup dijagnostičkoj preciznosti. Ovde možete saznati više o FAPI u dijagnostici.

Studija koja je procenjivala efikasnost i  bezbednost radioligandne terapije ¹⁷⁷Lu-PSMA za lečenje metastatskog raka prostate otpornog na kastraciju (mCRPC) kod osamdesetogodišnjaka pokazala je da je radioligandna terapija bezbedna i efikasna i kod starijih pacijenata. Štaviše, pacijenti koji ranije nisu prošli hemoterapiju imali su bolji i dugoročniji odgovor kako u pogledu ukupnog preživljavanja tako i u pogledu preživljavanja bez progresije.

Izazov radioterapije u lečenju raka leži u postizanju optimalnog nivoa zračenja unutar tumora i metastaza, čime se efikasno eliminišu ćelije raka uz istovremeno minimiziranje oštečenja okolnih zdravih tkiva. Kombinacija stereotaktičke radioterapije (SBRT) i unutrašnje radioligandne terapije (RLT) sa ¹⁷⁷Lu-PSMA izgleda da je upravo način da se maksimalno poveća efekat lečenja oligometističkog raka prostate.

Nedavno istraživanje demonstriralo je zapanjujuće povećanje medijalne biološki efektivne doze (BED) do 159 Gy kroz kombinaciju ¹⁷⁷Lu-PSMA RLT i SBRT. Ono što je važno, to je postignuto bez značajnih nuspojava, dok samo eksterno zračenje obično ne dostiže 70Gy. SBRT, strateški primenjena nakon RLT, precizno cilja sve preostale PSMA-pozitivne metastaze, koje se pronađe kontrolnom PSMA PET/CT posle RLT-a.

U saradnji sa našim partnerima specijalizovanim za kibernož, SBRT i protonsku terapiju odnosno terapiju jonima ugljenika, naša klinika nudi ove napredne terapije u koordinisanom pristupu. Posvećeni smo tome da našim pacijentima nudimo najsavremeniji onkološki tretman, uz osiguranje najviših standarda nege i preciznosti tokom njihove borbe protiv raka.

Rak je podmukao. Stvara specifičnu vrstu mikrookruženja čak i pre nego što se pojave same ćelije raka, što otežava njegovo dijagnostiku u ključnim ranim fazama. Sa novim "trejserom" za pronađenje alfa receptora FAP na fibroblastima povezanim sa rakom (CAF), sada je moguće otkriti ove otiske raka, slično kao prašak za otiske prstiju. Rana dijagnoza drastično poboljšava donošenje terapijskih odluka, kao što je pokazala najnovija studija.

Druga studija je potvrdila superiornost ⁶⁸Ga-FAPI PET/CT u odnosu na ¹⁸F-FDG, glavni oslonac onkološke dijagnostike, u otkrivanju metastaza i recidiva lokalnog maligniteta uznapredovalog metastatskog karcinoma pankreasa. Štaviše, intenzitet (SUV) lezija na skeneru je bio veći. FAPI cilja na mikrookruženje solidnih tumora, kojimu su karcinomi kao što je sarkom, rak dojke, debelog creva i pankreasa posebno skloni. Nema potrebe reći da preciznija dijagnoza omogućava bolje donošenje terapijskih odluka. ⁶⁸Ga-FAPI je dostupan u našoj klinici. Kontaktirajte nas za konsultacije i termin.

Više o FAPI dijagnostici pročitajte ovde.

Radioligandna PSMA terapija izotopom lutecija ¹⁷⁷Lu pokazala se veoma efikasnom protiv metastatskog raka prostate. Ipak, i dalje postoji udeo pacijenata, na kojih ova terapija ne deluje. Mogući razlog može biti nedovoljna doza radijacije koja se isporučuje ćelijama raka tako da mogu da prežive. Dakle, naučnici sada eksperimentišu sa drugim izotopom terbijum-161 (¹⁶¹Tb) koji emituje širi spektar energije, odnosno konverzije i Ožeovih elektrona pored beta zračenja. Ima svojstva raspadanja slična 177-luteciju, vreme poluraspada od oko 7 dana, ali veću destruktivnu moć zbog ko-emisije konverzije i Ožeovih elektrona. Njihov kratak domet zračenja omogućava mu da oslobodi svu svoju snagu direktno u ćelijama raka bez skoro nikakvog oštećenja susednih zdravih ćelija.

PSMA PET/CT je danas prevladavajuća metoda onkološkog stepenovanja karcinoma prostate, posebno vredna ako je u pitanju metastatski rak, i procene podobnosti radioligandne terapije ¹⁷⁷Lu-PSMA. Najnovija studija je ustanovila da se može koristiti i za procenu efikasnosti tretmana blokatorima androgenih receptora (ARPI).

Ispitivanje PSMAfore Novartis-a (Faza III ispitivanja ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 kod pacijenata sa mCRPC prije hemoterapiji taksanima) ne samo da je ispunilo svoj primarni cilj preživljavanja bez radiološke progresije (rPFS), već je pokazalo neverovatne rezultate, koji imaju potencijal da promeni kliničku praksu, kako je predstavljeno na konferenciji ESMO 2023. Radioligandna terapija (RLT) sa ¹⁷⁷Lu-PSMA-617  kod pacijenata bez prethodne hemoterapije donela je medijanu rPFS od 12 meseci  u poređenju sa samo 5,6 meseci u kontrolnoj grupi na standardnom lečenju. Sa manje nuspojava 3. stepena, radioligandna terapija se takođe bolje toleriše.  Rezultati sugerišu - što se ranije tokom bolesti primenjuje terapija, to je efikasnija. Naše sopstveno kliničko iskustvo u Minute Medical-u takođe potvrđuje ovo u relevantnim slučajevima.

Iako retki i sporo rastući tip raka, neke neuroendokrine tumore (NET) ipak karakteriše brza progresija i loša prognoza. Originalna autorizacija za ¹⁷⁷Lu-DOTATATE (Lutathera®) je zasnovana na rezultatima ispitivanja NETTER-1 za neresektabilne NET-ove srednjeg creva. U toku ispitivanja NETTER-2 ¹⁷⁷Lu-DOTATATE je sada takođe pokazala svoju efikasnost kod pacijenata sa uznapredovalim gastroenteropankreatičnim NET-ovima (GEP-NET) G2 i G3, i pritom - kao početni ili prvi tretman za novodijagnostikovane pacijente.

Protein aktivacije fibroblasta (FAP) je obilno prisutan u mikrookruženju tumora ili stromi kod više od 90% solidnih tumora, što ga čini obećavajućom metom i za terapeutske i za dijagnostičke primjene. Molekularno snimanje usmjereno na FAP sve je značajnije u dijagnostici raka. Posebno je korisno za tumore s jakom desmoplastičnom reakcijom (formiranje fibroznog tkiva), kao što su rak dojke, debelog creva i pankreasa.

Od završetka kliničkog ispitivanja VISION koje je pokazalo da je ¹⁷⁷Lu-PSMA efikasna terapija za metastatski kracinom prostate, otvorilo se sledeće pitanje – deluje li ova terapija još bolje ako se primenena ranije u toku bolesti? Važna studija pokazala je sada da ako se ¹⁷⁷Lu-PSMA primenjuje prije hemoterapije zaista je efikasnije.

Meta-analiza je napravlena kako bi se procenio uticaj prethodne hemoterapije taksanom na odgovor i preživljenje pacijenata s mCRPC-om nakon radioligandne terapije ¹⁷⁷Lu-PSMA. Objedinila je 13 studija, koje su uključivale 2.068 pacijenata. Rezultati su:

• Pacijenti koji prethodno nisu primali taksane imali su 1,82 puta veću šansu za biohemijski odgovor, ili 1,8 puta veću šansu da im se PSA neće povećati.
• Status prethodnog liječenja taksanima bio je prediktor i značajno boljeg preživljenja bez progresije (preko 40%) tako i ukupnog preživljenja (preko 46%).

Drugo kliničko ispitivanje koje je u toku razmatra delotvornost radioligandne terapije ¹⁷⁷Lu-PSMA paralelno s anti-hormonalnom terapijom deprivacije androgena. Rezultati se očekuju u Q3 2024.

Proizvodnja radioliganda je izuzetno složen i vremenski osetljiv proces, jer radiofarmake treba "isporučiti" direktno ćelijama raka u roku od najviše nekoliko dana nakon njihove sinteze. To je ono što predstavlja personalizovana ciljana radionuklidna terapija, koja mijenja pravila igre u onkologiji. Posedovanje sopstvene laboratorije i visokostručnih radiohemičara pomaže nam u pružanju usluga našim pacijentima na vreme i uz najveću moguću fleksibilnost.

Neki slučajevi raka prostate nikada neće razviti metastaze ili bilo kakve kliničke simptome te se definiraju kao klinički beznačajni. Tačna dijagnoza, koja može razlikovati između klinički značajnih i beznačajnih lezija, dovodi do boljeg upravljanja bolešću. Najnovije istraživanje naše radne grupe pokazalo je da je kombinirano hibridno snimanje pomoću [¹⁸F] fluoromethylcholine (FMC) PET i [⁶⁸Ga]Ga-PSMA^HBED-CC konjugata 11 (PSMA)-PET postiglo veću osjetljivost otkrivanja klinički značajnog raka prostate u poređenju sa multiparametričnom magnetnom rezonancom. PSMA PET vodeća je metoda u ovom hibridnom pristupu i zapravo je pouzdanija od samo magnetne rezonance.

Kao što su pokazali mnogi istraživanja ciljnoj terapiji sa radioligandima ¹⁷⁷Lu-PSMA, smanjenje PSA od preko 50% dovodi do statistički značajnog produženja ukupnog preživljenja. Rezultati naše klinike u poslednje 3 godine nakon skoro 200 tretmana pokazuju ponovljivost ovih podataka. Nakon 3 tretmana ¹⁷⁷Lu-PSMA PSA se smanjuje u proseku za 68%. Naši ciljevi ostaju očuvanje stanja remisije i povećanje kvaliteta života naših pacijenata.

Nakon odobrenja sa strane američke agencije FDA u martu 2022. godine, Evropska agencija za lekove (EMA) u decembru 2022 je takođe odobrila Pluvicto® (lutetium (¹⁷⁷Lu) vipivotide tetraxetan) Novartisa kao ciljanu radioligandnu terapiju za lečenje PSMA–pozitivnog metastatskog raka prostate otpornog na kastraciju u poodmakloj fazi. Odobrenje EMA zasnovano je na rezultatima III. faze kliničkog ispitivanja VISION, u kojom je "radioligandna terapija sa ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 produžila i preživljenje bez radiografske progresije i ukupno preživljenje kada se kombinuje sa standardnim načinom lečenja kod pacijenata sa PSMA-pozitivnim metastatskim rakom prostate otpornim na kastraciju u poodmakloj fazi "^[1]. Pluvicto® se koristi zajedno sa terapijom deprivacije androgena (ADT ) kod odraslih osoba, koje su ranije prosli lečenje inhibitorima signala androgenih receptora i hemoterapiju sa taksanima. "Lutecij177-PSMA je razvio Nemački centar za istraživanje raka (DKFZ) u saradnji sa Univerzitetskom bolnicom u Hajdelbergu i Univerzitetom Hajdelberga."^[2]

^[1] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa2107322

^[2] https://www.krebsinformationsdienst.de/aktuelles/2022/news059-metastasierter-prostatakrebs-zulassung-pluvicto-lutetium-177-psma-617-europa.php 

Sa oduševljenjem i ponosom prenosimo vest da je naš kolega prof.dr. Alexander Haug nagrađen The European Awards u oblasti nuklearne medicine.

Kliničko ispitivanje terapije lutecijom-177 na osnovu FAPi All India Institute of Medical Sciences u Nju Delhiju je provedeno u cilju istraživanja terapijske efikasnosti i bezbednosti ¹⁷⁷Lu-DOTAGA.(SA.FAPi)₂ kod pacijenata sa radiojod-refraktornim diferenciranim karcinomom štitaste žlezde. Odobrano je 15 prethodno intenzivno lečenih (min. 2 linije prethodnog lečenja lenvatinibom i/ili sorafenibom) pacijenata sa progresijom bolesti na osnovu FAPI PET/CT snimanja. U proseku su provedene 3 tretmana od 2 GBq u intervalu od 8 nedelja.

TheraP, ispitivanje faze II, u kojem se upoređuje radioligandna terapija lutecijom ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 s hemoterapijom kabazitakselom, završeno pokazujući jasnu prednost ¹⁷⁷Lu-PSMA u odnosu na hemoterapiju.

Nakon završetka istraživanja VISION, urološka udruženja počinju postepeno prilagođavati svoje smernice za rak prostate, kako u dijagnostici, tako i u lečenju. Evropsko udruženje urologa EAU sada preporučuje:

• PSMA PET/CT (s galijem-68 ili fluorom-18) kao dijagnostičku metodu precizniju od CT-a i scintigrafija kostiju za stepenovanje visokorizičnog raka prostate (PSA > 20 ng/mL, ili GS > 7, ili klinički palpabilni tumor u oba režnja (cT2c)), i
• ¹⁷⁷Lu-PSMA kao terapija izbora za prethodno lečene (ADT) bolesnice s metastatskim karcinomom otpornim na kastraciju (mCRPC) s jednom ili više metastatskih lezija, visoko izraženim PSMA na dijagnostičkom radioaktivno obilježenom PSMA PET/CT.

https://uroweb.org/guidelines/prostate-cancer/summary-of-changes

Oba preporučena postupka dostupna su u našoj klinici. Zakažite svoj termin sada.

Koliko često se provodi ¹⁷⁷Lu-PSMA terapija? Uobičajeni kurs lečenja se sastoji od 3 tretmana s intervalom od 6 do 8 nedelja između tretmana. Naš restriktivniji protokol lečenja od 3 početna tretmana s intervalom od samo 4 nedelje između pokazao je stopu odgovora veću od 80%, čak i kod prethodno intenzivno lečenih pacijenata koji su već primili nekoliko drugih terapija. U ove terapije nije bitno gdje su metastaze: u limfnim čvorovima, kostima, plućima, jetri ili čak tumor u samoj zoni prostate. Uobičajene "žrtve" PSMA liganda, pljuvačne žlezde i bubrezi, nisu značajno pogođene ovim protokolom. Opširnije pročitajte ovde.

Proverite ostale naučne istraživanja našeg tima na ovu temu.

Fluor-18 često je korišćeni izotop za PSMA-PET/CT snimanja kod određivanje stadija karcinoma prostate, zbog dužeg vremena poluraspada i većeg proizvodnog kapaciteta u poređenju sa galijem-68. Najnovija studija je, međutim, pokazala da je Ga-68 bolji zbog nespecifičnog nakupljanja F-18 u kostima rebara i karlice. Bez dodatnih dijagnostičkih metoda ili bilo kakvih morfoloških korelata, to se može pogrešno protumačiti kao metastaza kostiju. Dok se nespecifično nakupljanje u drugim tkivima i fiziološko akumuliranje u ganglijama mogu isfiltrirati, nakupljanje u kostima ima tendenciju dovesti do pogrešnog tumačenja i pogrešne dijagnoze. Metastaze na kostima se ipak javljaju kod 10% bolesnika sa novootkrivenim rakom prostate, i kod 80-90% pacijenata u poodmakloj fazi. Preterano stepenovanje pacijenta može dovesti do neadekvatnih odluka o terapiji, naročito u slučaju ranog biohemijskog recidiva. Pročitajte više.

National Comprehensive Cancer Network (NCCN), savez centara za rak u SAD-u, čije se smernice u onkologiji primenjuju na lečenje raka, dodao je molekularno snimanje ⁶⁸Ga-PSMA-PET svojim kliničkim smernicama za rak prostate. Štaviše, prepoznao je visoku preciznost ovog dijagnostičkog alata kao primarne samostalne metode i ukinuo je konvencionalno snimanje kao neophodan preduslov za PSMA-PET. Pročitajte više u Urology Times.

Dana 23 marta 2021. Novartis je objavio pozitivne rezultate III. faze istraživanija VISION ciljanoj terapiji radionuklidima ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 na bolesnicima s metastatskim karcinomom otpornim na kastraciju (mCRPC) nakon hemoterapije taksanom i nekoliko ciklusa deprivacije androgena (ADT).

Samit Frontiers in Urology u Beču, decembar 2017.

Radna grupa na čelu s prof. Markusom Hartenbahom uspela je pokazati izvanrednu dijagnostičku vrednost PSMA PET/MRI kod raka prostate dokazanog biopsijom. PSMA-PET/MRI omogućava precizno stepenovanje (određivanje stadija) novodijagnosticiranog raka prostate. Pored toga, na bazi informacija dobivenih ovom hibridnom tehnikom snimanja promenjene su strategije lečenja kod gotovo trećine pacijenata. Naučni rad objavljen je u časopisu Clinical Cancer Research.

Radna grupa na čelu sa prof. Markusom Hartenbahom uspela je dokazati da PSMA PET nadmašuje druge metode u dijagnostici biohemijskog recidiva raka prostate, čak i sa niskom vrednošću PSA. Štaviše, ova dijagnostička metoda dodaje značajne informacije standardnom CT/MRI, menjajući strategije lečenja kod značajnog broja pacijenata. PSMA-pozitivne lezije otkrivene su kod 85,5% pacijenata, dok 57,3% nije imalo sumnjive lezije prema nalazima MRI ili CT-a. Stope detekcije bile su 65% za vrednost PSA od 0,2 do <0,5 ng/ml, 85,7% za 0,5 do <1, 85,7% za 1 do <2 i 100% za ≥2. PSMA-PET promenilo je terapijske odluke kod 74,6% pacijenata (p < 0,001), od koji je 86% razmatrano za terapije usmerene na metastaze. Naučni rad objavljen je u časopisu „European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging”.

Dr. Markus Hartenbah osvojio je nagradu Young Investigator Award (Mladi istraživač) Saveta za onkologiju Severnoameričkog udruženja za nuklearnu medicinu.