Teranostika zasnivana na FAPI za solidne tumore

11 travnja, 20226 prosinca, 2023anastasiaNovosti

Dok je teranostika neizmerno poboljšala ukupno preživljavanje i kvalitet života pacijenata s neuroendikrinim tumorima i rakom prostate te postaje najšire prihvaćena, nauka neumorno radi na sledećoj velikoj stvari – univerzalnoj (pan-cancer) teranostici zasnovanoj na proteinu aktivacije fibroblasta (FAP) pronađenom u fibroblastima povezanima sa rakom (CAF). Za mnogi rasprostranjeni karcinomi ovo bi bilo zaista revolucionarno. Prve PET/CT studije sa ⁶⁸Ga-FAPI na ljudima pokazale su odlične rezultate. Derivat liganda koji je bolje pogodan za terapeutske svrhe je na dohvat ruke.

Šta su fibroblasti povezani sa rakom (CAFs)?

Tumorska masa se sastoji od ćelija raka ali i vaskularnih struktura, upalnih ćelija, kolagena i fibroblasta (najčešći tip ćelija u vezivnom tkivu) koje zajedno čine tumorsku stromu. Nekoliko široko rasprostranjenih karcinoma, kao što su karcinomi dojke, debelog creva i pankreasa, karakteriše snažan rast fibroznog tkiva. Stroma može da čini do 90% mase kod takvih karcinoma. Otkriveno je da fibroblasti povezani sa rakom (CAF) sadrže takozvani protein aktivacije fibroblasta (FAP). Ovaj protein, FAP, skoro da ne postoji u normalnim tkivima.

Uloga CAF-a u širenju raka

CAF-i, posebno podtipovi koji ekspresiraju FAP, ne samo da fizički podržavaju ćelije raka, već i promovišu rast raka, invaziju i otpornost na imunološki odgovor organizma, kao i na zračenje i hemoterapiju. Oni su ključni igrači u sposobnosti tumora formirati novi krvni sudovi (angiogenesis) i obezbediti njegovo snabdevanje hranljivim materijama. CAF-i proizvode nekoliko faktora rasta koji dovode do formiranja tumora, širenja i metastaza (kao što su vaskularni endotelialni faktor rasta (VEGF) ili faktor rasta fibroblasta (FGF)).[i]

Stoga FAP predstavlja idealnu pan-kancerogenu ciljnu strukturu za preciznu isporuku radio-farmaceutskih preparata u svrhe molekularnog snimanja, kao i teraupetske svrhe. Otvara nove aplikacije za neinvazivnu vizuelizaciju tumora, stepenovanje i radioligandnu terapiju za mnoge karcinome koji još uvek nisu obuhvaćeni nuklearnom teranostikom i loše se leče drugim terapijama. Zapravo, pored raka štitne žlezde, nuklearna teranostika trenutno u glavnom se primenjuje samo za rak prostate i neuroendokrini tumori. " Ciljanje na FAP u svrhu uništavanja CAF-a može da poremeti važne funkcije razvoja raka i spreči njegov rast. Pored toga, probijanje stromalne barijere može poboljšati efektivnost drugih farmakoloških, imunoloških, radijacionih ili ćelijsko-sistemskih terapija."[ii]

Dosta o bravi. Izazov leži u razvijanju odgovarajućeg ključa.

Ligandi

Inhibitori specifični za FAP prvi put su razvijeni početkom dve000-ih kao antikancerogeni lekovi, kao što su sibrotuzumab ili talabostat. Radiofarmaceutski preparati zasnovani na inhibitoru je sledeći korak. Naučnici intenzivno rade na razvoju teranostičkog liganda koji se može koristiti i za dijagnostiku i za terapiju; odnosno, da bude označen dijagnostičkom ili terapeutskim izotopom (npr. galij-68 ⁶⁸Ga ili lutetium-177 ¹⁷⁷Lu), pričvrsti se na FAP nakon što je ubrizgan i ostane tamo dovoljno dugo da proizvede željeni efekat.

Molekularno snimanje

Univerzitet u Hajdelbergu nedavno je razvio inhibitor FAP-a zasnovan na kinolinu (FAPI) kako bi omogućio radiomarkiranje. Prve ljudske studije sa ⁶⁸Ga-FAPI-04 pokazale su visoku akumulaciju u tumoru i nisku – u okolnim zdravim tkivima (takozvani odnos tumora i pozadine) što je rezultiralo u snimanju tumora visokog kontrasta širom raznih karcinoma. Svi pacijenti su zaista dobro tolerisali pregled, nisu primećeni farmakološki ili fiziološki odgovori, nisu zabeleženi nikakvi simptomi.

U poređenju sa sadašnjim glavnim metodom za onkološko stepenovanje, ¹⁸F-FDG PET/CT, ⁶⁸Ga-FAPI PET/CT se pokazao boljim iz više razloga.

FDG (fluorodeoxy-D-glucose) ligand zavisi od šećera u krvi i zahteva prethodni post (6 sati min) i 1 sat u ležećem položaju tokom faze uzimanja. FAPI PET/CT će značajno pojednostaviti klinički postupak jer ne zahteva nikakvu pripremu, a pacijent je spreman za skeniranje za 10 min nakon injekcije.
Isto oslanjanje FDG-a na metabolizam glukoze daje mnoge lažno-pozitivne slike u toku stepenovanja raka zbog akumulaciji u visoko glikolitičkim zdravim (npr. mozgu, mišićima ili crevima) ili upalnim tkivima (npr. limfni čvorovi).
Zbog toga što tumorska stroma čini 90% volumena tumora, snimanje FAPI PET-a usmjereno na stromu je značajno preciznije u otkrivanju malih žarišta raka.

Radioligandna terapija

Dok je akumulacija radiofarmaceutskog preparata u tumoru je važniji za dijagnostičke svrhe, vreme zadržavanja liganda u fibroblastu postaje ključno za terapeutske krajeve. Emiter zračenja mora da ostane u ćeliji dovoljno dugo da izazove efekat, već da uništi ćeliju. FAPI-04 se relativno brzo ispira iz tumorskog tkiva i ograničava isporuku radijaciji uobičajenih terapeutskih emitera, kao što su lutecijum ili aktinijum. Alternativno, "fizički poluživot terapeutskog izotopa treba da se poklopi sa vremenom zadržavanja u tumoru".[ii]

Ograničenja

Uprkos odličnom kontrastnom odnosu tumora i pozadine u krvi, jetri do mišića do creva, FAP ekspresija nije isključivo specifična za rak. I dalje se vidi u nekim nekanceroznim tkivima, kad god se fibroblasti aktiviraju, na primer "u procesima preuređenja kao što su zarastanje rana, upala ili fibroza".[ii]

Zaključak

Mnogi karcinomi "imaju tendenciju da rastu na invazivan i difuzivan način infiltrirajući u susedne često delikatne i anatomski kompleksne strukture".[i] Snimanje i radioterapija zasnovani na FAPI-u predstavljaće kvantni skok u univerzalnoj (pan-cancer) nuklearnoj teranostici. Oni ću omogućiti veću preciznost u dijagnostici i lečenju mnogih vrsta raka. Naučnici nastavljaju da rade nad ligandom da bi optimizovali akumulaciju i zadržavanje. Testovi sa varijantom FAPI-46 su ohrabrujući. Drugo novo jedinjenje takođe je pokazalo obećavajuće rezultate kod pacijenata sa rakom štitne žlezde i pokazalo znatno duže zadržavanje tokom nekoliko dana u tumoru i metastazama.[iii] Ovo su najnoviji, ali sigurno ne i poslednji derivati liganda. Budite u toku.

Fusnote

[i] Syed, M., Flechsig, P., Liermann, J. et al. Fibroblast activation protein inhibitor (FAPI) PET for diagnostics and advanced targeted radiotherapy in head and neck cancers. Eur J Nucl Med Mol Imaging 47, 2836–2845 (2020). https://doi.org/10.1007/s00259-020-04859-y

[ii] Calais, Jérémie. (2020). FAP: The Next Billion Dollar Nuclear Theranostics Target?. Journal of Nuclear Medicine. 61. jnumed.119.241232. 10.2967/jnumed.119.241232.

[iii] Ballal S, Yadav MP, Moon ES, Roesch F, Kumari S, Agarwal S, Tripathi M, Sahoo RK, Mangu BS, Tupalli A, Bal C. Novel Fibroblast Activation Protein Inhibitor-Based Targeted Theranostics for Radioiodine-Refractory Differentiated Thyroid Cancer Patients: A Pilot Study. Thyroid. 2022 Jan;32(1):65-77. doi: 10.1089/thy.2021.0412. Epub 2021 Dec 31. PMID: 34641705.

Figure 1 J Nucl Med 2019; 60:801–805, DOI: 10.2967/jnumed.119.227967

Bibliografija

Syed, M., Flechsig, P., Liermann, J. et al. Fibroblast activation protein inhibitor (FAPI) PET for diagnostics and advanced targeted radiotherapy in head and neck cancers. Eur J Nucl Med Mol Imaging 47, 2836–2845 (2020). https://doi.org/10.1007/s00259-020-04859-y

Kratochwil C, Flechsig P, Lindner T, Abderrahim L, Altmann A, Mier W, Adeberg S, Rathke H, Röhrich M, Winter H, Plinkert PK, Marme F, Lang M, Kauczor HU, Jäger D, Debus J, Haberkorn U, Giesel FL. ⁶⁸Ga-FAPI PET/CT: Tracer Uptake in 28 Different Kinds of Cancer. J Nucl Med. 2019 Jun;60(6):801-805. doi: 10.2967/jnumed.119.227967. Epub 2019 Apr 6. PMID: 30954939; PMCID: PMC6581228

Giesel FL, Heussel CP, Lindner T, Röhrich M, Rathke H, Kauczor HU, Debus J, Haberkorn U, Kratochwil C. FAPI-PET/CT improves staging in a lung cancer patient with cerebral metastasis. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2019 Jul;46(8):1754-1755. doi: 10.1007/s00259-019-04346-z. Epub 2019 May 22. PMID: 31119317

Loktev A, Lindner T, Burger EM, Altmann A, Giesel F, Kratochwil C, Debus J, Marmé F, Jäger D, Mier W, Haberkorn U. Development of Fibroblast Activation Protein-Targeted Radiotracers with Improved Tumor Retention. J Nucl Med. 2019 Oct;60(10):1421-1429. doi: 10.2967/jnumed.118.224469. Epub 2019 Mar 8. PMID: 30850501; PMCID: PMC6785792

Lindner T, Loktev A, Altmann A, Giesel F, Kratochwil C, Debus J, Jäger D, Mier W, Haberkorn U. Development of Quinoline-Based Theranostic Ligands for the Targeting of Fibroblast Activation Protein. J Nucl Med. 2018 Sep;59(9):1415-1422. doi: 10.2967/jnumed.118.210443. Epub 2018 Apr 6. PMID: 29626119

Calais, Jérémie. (2020). FAP: The Next Billion Dollar Nuclear Theranostics Target?. Journal of Nuclear Medicine. 61. jnumed.119.241232. 10.2967/jnumed.119.241232

Ballal S, Yadav MP, Moon ES, Roesch F, Kumari S, Agarwal S, Tripathi M, Sahoo RK, Mangu BS, Tupalli A, Bal C. Novel Fibroblast Activation Protein Inhibitor-Based Targeted Theranostics for Radioiodine-Refractory Differentiated Thyroid Cancer Patients: A Pilot Study. Thyroid. 2022 Jan;32(1):65-77. doi: 10.1089/thy.2021.0412. Epub 2021 Dec 31. PMID: 34641705

Nuklearna teranostika: šta je sledeće?