Radiopeptidna terapija s analozima somatostatina

Šta je radiopeptidna terapija s analozima somatostatina (PRRT)?

Radiopeptidna terapija s analozima somatostatina (napr. ¹⁷⁷Lu-DOTATATE) je ciljani tretman zračenja neuroendokrinih tumora (NET-ova) koji koristi somatostatinske receptore na površini kancerogenih ćelija za isporuku radio-farmaceutskih preparata i uništavanje tumora i metastaza direktno uz minimalno oštećenje okolnog zdravog tkiva

NET-ovi su retke i veoma različite po prirodi tumori, najčešće nastaju u probavnom sustavu. U osnovi, NET-ovi nastaju iz neuroendokrinih stanica čija funkcija je u glavnom otpuštanje hormona u krv kao odgovor na signale iz živčanog sustava. Upravo iz toga razloga se zovu neuroendokrini.

Pokazalo se da ovi tumori i njihove metastaze poseduju na svojoj membrane somatostatinske receptore u većim količinama (ekspresija u medicinskom žargonu). Somatostatin (hemijski peptid) je prirodni hormon u organizmu koji se u principu proizvodi živčanim i probavnim sustavom. Savremena medicina koristi sintetičke somatostatinske analoge (SSA), kao što su DOTATOC i DOTATATE, za isporuku radioaktivne supstance u ćeliju, kako u dijagnostičke tako i u svrhe lečenja. Stoga se ovakav pristup naziva "teranostika", dakle kombinacija dijagnoze i terapije iste ciljne strukture.

Kako funkcioniše dijagnostika?

U tu svrhu, naprimer, DOTATATE se kombinuje sa radioaktivnom supstancom, odnosno radionuklidom, galijom ⁶⁸Ga. Tako se stvara posebna vrsta radio-farmaceutskog preparata koja se zove radiopeptide. Nakon toga ovi radiopeptidi se intravenozno daju pacijentu i vrši se PET/CT sken, koji omogućava da se otkriju lokacije na kojima se supstanca nakupila i na taj način ukaže na lokaciju tumora i metastaza jasno i precizno.

Precizno stepenovanje (određivanje stadija) NET-a je od suštinskog značaja za optimizaciju tretmana. Kirurško lečenje je u prvom redu, ako primarni tumor još nije metastazirao. Metastaze su nažalost veoma česte. Štaviše, pošto NET-ovi ne izaziva mnogo simptoma u početnim fazama, oni se često otkrivaju u kasnijoj fazi sa već prisutnima metastazama. PET/CT skeniranje može da detektuje i do 50% više žarišta raka nego "normalna" slika. Zbog toga ⁶⁸Ga-DOTATATE PET/CT može da pomogne u selekciji pacijenata, koji će imati koristi od operacije. Ovo PET/CT skeniranje je takođe neophodno da bi se procenilo da li je PRRT primenljiva, jer njen uspeh zavisi od prisustva (ekspresiji) somatostatinskih receptora. Stoga je već pre terapije moguće utvrditi da li će zaista imati uticaja na sve postojeće tumorske žarišta.

National Comprehensive Cancer Network (NCCN), savez centara za rak u SAD, čije se smernice iz onkologije primenjuju na lečenje raka, je 2018 dodao ⁶⁸Ga-DOTATATE PET/CT svojim smernicama kliničke prakse za rak kao odgovarajući metod za procenu, zajedno sa anatomskim lokalnim snimanjem (CT, MRI ili endoskopski ultrazvuk). Društvo za nuklearnu medicinu i molekularnu obradu slika (SNMMI) uspostavilo ga je kao преферирани метод za početnu dijagnozu, izbor pacijenata za PRRT i lokalizaciju nepoznatih primarnih tumora.

Kako funkcioniše terapija?

Za radionuklidnu terapiju, somatostatinski analog (SSA) se kombinuje sa drugim radionuklidom: beta emiterom Lutetium 177 (¹⁷⁷Lu). Radiopeptidi se ubrizgavaju intravenozno i onda samostalno traže svoj cilj - ćelije raka. Nakon vezivanja za ćelije raka, emiteri počinju da ih uništavaju. Činjenica da je radijus radijacije lutecijuma veoma lokalizovan (lutecijum prodire u proseku 0,3 mm u okolno tkivo) značajno smanjuje kolateralnu štetu koja često prati tradicionalni tretman zračenja.

Još jedan beta emiter itrij 90 (⁹⁰Y) zbog jače radijacije i dublje penetracije u tkivo nekada se primenjivao za veće tumore, ali nije demonstrirao superiorne rezultate u poređenju sa ¹⁷⁷Lu. PRRT tretman je i dalje veoma personalizovan. Zato će doktor Vama savetovati koji emiter, u kojoj količini ili u kojoj kombinaciji da se koristi u zavisnosti od Vašeg konkretnog slučaja.

Isteka

Sam tretman, intravenozna injekcija radiopeptida, traje oko 15-20 minuta, kojem prethodi i sledi malo duža infuzija rastvora aminokiseline od 1-2 sata, koja štiti bubrege od oštećenja. U svrhu podrške, da biste smanjili opterećenje bubrega, trebalo bi da pijete dosta tečnosti pre i posle terapije. Možete napustiti ordinaciju odmah posle terapije. Bićete unapred detaljno obavešteni o ponašanjima specifičnim za radijaciju.

Uobičajeni početni kurs lečenja sastoji se od 4 tretmana sa intervalom od 8 nedelja između, u pratnji ⁶⁸Ga-DOTATATE-PET/CT nakon 6-7 nedelja posle četvrtog tretmana za procenu delovanja. PET/CT za procenu u međuvremenu može biti neophodan. Dalji tretmani posle toga su mogući.

Pozitivan učinak

Prospektivne studije o odobrenju proizvoda Lutathera® (= ¹⁷⁷Lu-DOTATATE) pokazale su značajnu prednost u odnosu na konvencionalnu terapiju oktreotidom u neuroendokrinim tumorima gastrointestinalnog trakta. Osim toga, ova terapija je pokazala vrlo slab profil nuspojava.

Moguće nuspojave

Mogući nuspojave u ovoj terapiji nastoje zbog činjenice da donekle i drugi organi sadrže somatostatinske receptore i zato apsorbiraju radiopeptide. Najčešće moguće nuspojave PRRT-a su mučnina i povraćanje (oba se obično mogu izbeći profilaktičkim lekovima), bolovi u stomaku i privremeni manji gubitak kose. Samo u manjini pacijenata bilo je moguće otkriti promjene u krvnim stanicama višeg stupnja.

Vrste neuroendokrinih tumora

NET-ove se razlikuju u agresivnosti i ocenjivane su od G1 do G3 na osnovu:

morfološke diferencijacije,
nivog nuklearnog proteina Ki-67 (Ki-67 indeks proliferacije), meri deo ćelija koje su u dobi, i
mitotskog indeksa.

Stepen morfološke diferencijacije opisuje koliko ćelije raka izgledaju kao zdrave ćelije kada se posmatraju pod mikroskopom.

Ćelije su dobro diferencirani kada više liće na zdrave ćelije.
Ćelije su slabo diferencirani kada manje liće na zdrave ćelije.

Mitotski indeks i Ki-67 su oba markera koji pokazuju koliko brzo ćelije tumora rastu i dele se.

Da bi se odredio mitotski indeks, podela ćelija sadržanih u određenom prostoru se broji pod mikroskopom.

Ki-67 je protein u ćelijama koji se povećava dok se pripremaju za podelu. Ki-67 indeks je pokazatelj koliko se brzo kancerogene ćelije množe. Ako postoji mnogo ćelija sa Ki-67, to znači da se ćelije brzo dele.

Gradus 1 (tumor nižeg razreda): mitotski indeks < 2, Ki-67 <3%. Ove ćelije se dele niskom brzinom i zato sporo rastu.
Gradus 2 (tumor srednjeg razreda): mitotski indeks – 2 to 20, Ki-67 – 3 to 20%. Ove ćelije se dele srednjom brzinom.
Gradus 3 (tumor visokog razreda): mitotski indeks >20, Ki-67 > 20%. Ove ćelije se dele brzo i samim tim brzo rastu. NET-ovi Gradus 3 se dalje može podeliti na gradus 3 dobro diferencirani i gradus 3 agresivni neuroendokrini karcinomi.

Neoperativni (npr. metastatski) dobro diferencirane tumore G1 i G2, kao i G3 sa visokim ekspresijom somatostatinskih receptora potencijalno se mogu lečiti ciljanom radionuklidnim terapijom PRRT.

NET-ove najčešće nastaju u probavnom sustavu i plućima (plućni karcinoidi), ali utiču i na druge organe. NET-ove same mogu da otpuste različite vrste hormona, šta može da utiče na to kako se pacijent oseća. Mogu da izazovu dijareju, napadi crvenila u licu, svrab itd.

Gušterača:

Insulinomi luče dodatni insulin, hormon koji kontroliše nivo šećera u krvi i izaziva hipoglikemiju ili nizak nivo šećera u krvi.

Glukagonomi obrnuto proizvode glukagon, hormon koji podiže nivo šećera u krvi.

Gastrinomi prave hormon gastrin, koji pomaže u varenju hrane, ali može da izazove ulceracije želuca.

Somatostatinomi proizvodi dodatni somatostatin ono što utiče na to kako telo proizvodi druge hormone.

VIPomi pravi hormon koji se zove vazoaktivni intestinalni peptid (VIP) koji pokreće oslobađanje drugih hormona, i izaziva masivnu dijareju.

Štitna žlezda:

Medularni tiroidni karcinom je NET parafolikulskih ćelija koje se nazivaju i C ćelije (svetle, engl. clear) i stvaraju dodatne količine hormona koji se zove kalcitonin, čija je uloga u organizmu da reguliše prenos kalcijuma iz koštanog tkiva u krv.

Nadbubrežne žlezde:

Feohromocitomi potiču od hromafinih ćelija koje se nalaze u nadbubrežnim žlezdama. Oslobađaju hormone poznate kao kateholamini, kao što su adrenalin, koji kontrolišu otkucaj srca, metabolizam i krvni pritisak.

Paragangliomi nastaju blizu određenih krvnih sudova i živaca izvan nadbubrežnih žlezda. Ovaj tip NET-ova takođe može da luči kateholamini kao što je adrenalin, odgovoran za borbu-ili-let odgovor. Posledično može da izazove visok krvni pritisak, ubrzano otkucaje srca, znojenje, glavobolju i drhtavicu.

Neuroblastomi se formiraju u mladom nervnom tkivu (neuroblastima) nadbubrežne žlezde, nervnih struktura vrata, grudnog koša ili kičmene moždine. Neuroblastom takođe može da oslobodi hormone i može da izazove dijareju, groznicu, visok krvni pritisak, brz otkucaj srca, ispiranje ili crvenilo kože, znojenje.