Radionuklidna terapija peptidnih receptora analozima somatostatina (PRRT)

Šta je radionuklidna terapija peptidnih receptora (PRRT) s ¹⁷⁷Lu-DOTATATE?

Radionuklidna terapija peptidnih receptora (PRRT) s ¹⁷⁷Lu-DOTATATE je ciljano lečenje neuroendokrinih tumora (NET), zračenjem koje koristi somatostatinske receptore na površini ćelija raka za isporuku radiofarmaka i direktno uništenje tumora i metastaza uz minimalno oštećenje okolnog zdravog tkiva.

NET-i su retke i veoma različite po prirodi, a najčešće nastaju u gastroenteropankreatičnom (GEP) traktu. U osnovi, NET-i rastu neuroendokrinim ćelijama, koje proizvode hormone, pa se zato nazivaju neuroendokrini.

Pokazalo se da ovi tumori i njihove metastaze poseduju na svojoj membrane somatostatinske receptore u većim količinama (ekspresija u medicinskom žargonu). Somatostatin (hemijski peptid) je prirodni hormon u organizmu, a proizvodi ga uglavnom živčani i probavni sustav. Moderna medicina koristi sintetičke analoge somatostatina (SSA), kao što su DOTATOC i DOTATATE, za isporuku radioaktivne supstance u ćeliju, kako u dijagnostičke tako i terapijske svrhe. Otuda i naziv ove medicinske grane "teranostika", dakle kombinacija terapije i dijagnostike iiste ciljne strukture.

Na koji način deluje dijagnostika?

U dijagnostičke svrhe, npr. DOTATATE se spoje sa radioaktivnom supstancom, odnosno radionuklidom, galijom-68 (⁶⁸Ga), čime se stvara posebna vrsta radiofarmaka koja se naziva radiopeptid. Nakon što se radiopeptidi intravenozno ubrizgaju pacijentu, izvodi se PET/CT sken, koji omogućuje otkrivanje mjesta, na kojima se supstanca nakupila i tako jasno i točno ukazuje na lokaciju tumora i metastaza.

Precizno stepenovanje (određivanje stadija) NET-a je od suštinskog značaja za optimizaciju lečenja. Hirurško lečenje je u prvom redu, ukoliko primarni tumor još nije metastazirao. Metastaze su nažalost veoma česte. Štaviše, pošto NET-i ne izazivaju mnogo simptoma u početnim fazama, često se otkrivaju u kasnijoj fazi s već prisutnim metastazama. PET/CT skeniranje može detektovati i do 50% više žarišta raka od uobičajenih slikovnih metoda. Stoga ⁶⁸Ga-DOTATATE PET/CT može pomoći u selekciji pacijenata, koji bi mogli imati koristi od operacije. Ovo PET/CT skeniranje takođe je neophodno kako bi se procenilo je li PRRT primenljiva, jer njen uspeh zavisi od prisustva (ekspresiji) somatostatinskih receptora. Dakle, već prije terapije moguće je utvrditi hoće li ona zaista djelovati na sva postojeća tumorska žarišta.

Godine 2018. National Comprehensive Cancer Network (NCCN), savez centara za rak u SAD, čije se smernice iz onkologije primenjuju na lečenje raka, je dodao ⁶⁸Ga-DOTATATE PET/CT svojim smernicama kliničke prakse za rak kao odgovarajuću dijagnostičku metodu za procenu proširenosti bolesti, zajedno s anatomskim lokalnim snimanjem (CT, MRI ili endoskopski ultrazvuk). Društvo za nuklearnu medicinu i molekularno snimanje (SNMMI) smatra ovaj način snimanja kao преферирани za početnu dijagnostiku, izbor pacijenata za PRRT i lokalizaciju nepoznatih primarnih tumora.

Kako deluje terapija?

Za PRRT, analog somatostatina (SSA) spoji se s drugim radionuklidom: beta emiterom lutecijem 177 (¹⁷⁷Lu). Radiopeptidi se ubrizgavaju intravenozno i onda kreću u potragu za svojim ciljem - ćelijama raka. Nakon što se vežu za ćelije raka, emiteri ih počinju uništavati. Činjenica da je radijus radijacije lutecija veoma lokaliziran (prosječni opseg prodora lutecija u okolna tkiva je 0,3 mm) značajno smanjuje kolateralnu štetu okolnih tkiva, koja često prati tradicionalni lečenje zračenjem.

Prije se primjenjivao beta emiter itrij 90 (⁹⁰Y) za veće tumore zbog jače radijacije i dublje penetracije u tkivo, ali nije pokazao bolje rezultate u poređenju s ¹⁷⁷Lu. Ova je terapija veoma personalizirana, te će Vas stoga lekar savjetovati, koji emiter, u kojoj količini ili u kojoj kombinaciji koristiti u zavisnosti od Vašeg konkretnog slučaja.

Postupak

Sam tretman, intravenozna injekcija radiopeptida, traje oko 15-20 minuta, a prethodi mu i prati ga malo duža infuzija rastvora aminokiseline od 1-2 sata, koja štiti bubrege od oštećenja. Kako biste smanjili opterećenje bubrega, trebate piti puno tečnosti prije i posle tretmana. Možete napustiti ordinaciju odmah nakon tretmana. Unapred ćemo vas detaljno obavestiti o specifičnim mjerama opreza od zračenja.

Uobičajeni početni kurs lečenja sastoji se od 4 tretmana sa intervalom od 8 nedelja između tretmana te ⁶⁸Ga-DOTATATE-PET/CT 6-7 nedelja nakon četvrtog tretmana za procenu delovanja. Može biti potrebna evaluacija PET/CT-om između pojedinih tretmana. Mogući su i naknadni tretmani.

Vrste neuroendokrinih tumora

Neuroendokrini tumori (NET) razlikuju se po agresivnosti i ocjenjuju se od G1 do G3 na osnovu:

morfološke diferencijacije,
nivog jezgrenog proteina Ki-67 (indeks proliferacije Ki-67), povezanog sa ćeličnom proliferacijom, i
mitotskog indeksa.

Stepen morfološke diferencijacije opisuje koliko ćelije raka izgledaju kao zdrave ćelije kada se posmatraju pod mikroskopom.

Ćelije su dobro diferencirani kada više liće na zdrave ćelije.
Ćelije su slabo diferencirani kada manje liće na zdrave ćelije.

Mitotski indeks i Ki-67 pokazatelji su brzine rasta i deljenja tumorskih ćelija.

Da bi se odredio mitotski indeks, pod mikroskopom u određenom prostoru se broje ćelije, koje se dele.

Ki-67 je protein u ćelijama koji se povećava dok je ćelija u pripremi za podelu. Indeks Ki-67 je pokazatelj koliko se brzo množe ćelije raka. Ako postoji mnogo ćelija sa Ki-67 u određenom prostoru, to znači da se ćelije brzo dele.

Gradus 1 (tumor nižeg razreda): mitotski indeks < 2, Ki-67 <3%. Te se ćelije dele niskom brzinom i stoga sporo rastu.
Gradus 2 (tumor srednjeg razreda): mitotski indeks – 2 to 20, Ki-67 – 3 to 20%. Te se ćelije dele srednjom brzinom.
Gradus 3 (tumor visokog razreda): mitotski indeks >20, Ki-67 > 20%. Te se ćelije se dele velikom brzinom i stoga brzo rastu. NET razreda 3 se dalje može podeliti na NET gradus 3 dobro diferencirani i NET gradus 3 s agresivnim ponašanjem.

Neoperabilni (npr. metastatski) dobro diferencirani tumore G1 i G2, kao i G3 s visokim ekspresijom somatostatinskih receptora potencijalno se mogu lečiti ciljanom radionuklidnom terapijom PRRT.

Neuroendokrini tumori najčešće nastaju u probavnom sustavu i plućima (plućni karcinoidi), ali zahvaćaju i druge organe. Sami NET-i mogu otpuštati različite vrste hormona, šta može utjecati na to, kako se pacijent oseća. Mogu izazivati dijareju, valove vrućine, svrbež itd.

Gušterača:

Insulinomi proizvode dodatni insulin, hormon koji kontrolira nivo glukoze u krvi i izaziva hipoglikemiju ili nizak nivo šećera u krvi.

Glukagonomi obrnuto proizvode glukagon, hormon koji podiže nivo šećera u krvi.

Gastrinomi stvaraju hormon gastrin, koji pomaže u probavi hrane, ali može da izazove ulceracije želuca.

Somatostatinomi proizvodi dodatni somatostatin, koji utječe na to, kako organizam proizvodi druge hormone.

VIPomi stvaraju hormon, koji se zove vazoaktivni intestinalni peptid (VIP), koji pokreće otpuštanje drugih hormona, i izaziva masivnu dijareju.

Štitna žlezda:

Medularni tiroidni karcinom je NET parafolikularnih ili C ćelija (svetle, engl. clear) štitne žlezde i izlučuje dodatne količine hormona zvanog kalcitonin, čija je uloga u organizmu regulirati prenos kalcija iz koštanog tkiva u krv.

Nadbubrežne žlezde:

Feohromocitomi rastu iz hromafinih ćelija koje se nalaze u nadbubrežnim žlezdama. Oni oslobađaju hormone poznate kao kateholamini, poput adrenalina, koji kontroliraju otkucaj srca, metabolizam i krvni pritisak.

Paragangliomi nastaju u blizini određenih krvnih sudova i živaca izvan nadbubrežnih žlezda. Ovaj tip NET-a takođe može izlučivati kateholamini poput adrenalina, odgovoran za borbu-ili-let odgovor. Posledično mogu izazivati visoki krvni pritisak, ubrzan rad srca, znojenje, glavobolju i drhtanje.

Neuroblastomi se formiraju u nezrelom živčanom tkivu (neuroblastima) nadbubrežne žlezde, živčane strukture vrata, grudnog koša ili kičmene moždine. Neuroblastom takođe može otpuštati hormone i može izazivati dijareju, groznicu, visoki krvni pritisak, ubrzan rad srca, ispiranje ili crvenilo kože, znojenje.