Radionuklidna terapija peptidnih receptora (PRRT) značajno je napredovala u poslednje dve decenije u oblasti neuroendokrinih tumora (NET), iskorišćavajući prekomernu ekspresiju somatostatinskih receptora karakterističnih za ove tumore. Isti receptori prisutni su i u gotovo svim meningiomima, sa ekspresijom somatostatinskih receptora 1 i 2 (SSTR1 / SSTR2), što PRRT čini izvodljivom opcijom lečenja. Višestruke studije su ispitale efikasnost PRRT-a (¹⁷⁷Lu-DOTATATE) kod pacijenata sa meningiomima, konstantno demonstrirajući njenu efektivnost, posebno u produžavanju preživljavanja bez progresije (PFS).

U domenu medicinske dijagnostike, inovativna procedura ⁶⁸Ga-PSMA PET/CT pojavila se kao prekretnica, pružajući do sada nemogući uvide u procenu i lečenje karcinoma prostate. Njena izuzetna preciznost omogućava kliničarima vizualizaciju raka prostate na molekularnom nivou. Ona je napravila revoluciju u dijagnostici, stepenovanju i personalizovanim strategijama lečenja raka prostate, konačno poboljšavajući ishode za pacijenata i preoblikujući predeo nege raka prostate. U nastavku je pregled samo nekih od najnovijih studija.

Nuklearna medicina je najbrže rastuće medicinsko polje, posebno u lečenju raka. Izuzetno je efikasna i sa malo nuspojava, omogućavajući pacijentima produžen i viši kvalitet života u poređenju sa konvencionalnim tretmanima kao što je hemoterapija. Takođe je veoma svestrana i primenjuje se u lečenju različitih vrsta raka. Naša klinika ne samo da pruža najsavremenije tretmane poput radioligandne terapije PSMA sa ¹⁷⁷Lu i ²²⁵Ac, kao i terapiju ¹⁷⁷Lu-Dotatate, već takođe nudi najnoviju dijagnostičku proceduru, ⁶⁸Ga-FAPI PET/CT. Posebno pogodna za tipove kancera kao što su karcinomi dojke, debelog creva i pankreasa, ova procedura predstavlja pionirski pristup dijagnostičkoj preciznosti. Ovde možete saznati više o FAPI u dijagnostici.

Studija koja je procenjivala efikasnost i  bezbednost radioligandne terapije ¹⁷⁷Lu-PSMA za lečenje metastatskog raka prostate otpornog na kastraciju (mCRPC) kod osamdesetogodišnjaka pokazala je da je radioligandna terapija bezbedna i efikasna i kod starijih pacijenata. Štaviše, pacijenti koji ranije nisu prošli hemoterapiju imali su bolji i dugoročniji odgovor kako u pogledu ukupnog preživljavanja tako i u pogledu preživljavanja bez progresije.

Izazov radioterapije u lečenju raka leži u postizanju optimalnog nivoa zračenja unutar tumora i metastaza, čime se efikasno eliminišu ćelije raka uz istovremeno minimiziranje oštečenja okolnih zdravih tkiva. Kombinacija stereotaktičke radioterapije (SBRT) i unutrašnje radioligandne terapije (RLT) sa ¹⁷⁷Lu-PSMA izgleda da je upravo način da se maksimalno poveća efekat lečenja oligometističkog raka prostate.

Nedavno istraživanje demonstriralo je zapanjujuće povećanje medijalne biološki efektivne doze (BED) do 159 Gy kroz kombinaciju ¹⁷⁷Lu-PSMA RLT i SBRT. Ono što je važno, to je postignuto bez značajnih nuspojava, dok samo eksterno zračenje obično ne dostiže 70Gy. SBRT, strateški primenjena nakon RLT, precizno cilja sve preostale PSMA-pozitivne metastaze, koje se pronađe kontrolnom PSMA PET/CT posle RLT-a.

U saradnji sa našim partnerima specijalizovanim za kibernož, SBRT i protonsku terapiju odnosno terapiju jonima ugljenika, naša klinika nudi ove napredne terapije u koordinisanom pristupu. Posvećeni smo tome da našim pacijentima nudimo najsavremeniji onkološki tretman, uz osiguranje najviših standarda nege i preciznosti tokom njihove borbe protiv raka.

Rak je podmukao. Stvara specifičnu vrstu mikrookruženja čak i pre nego što se pojave same ćelije raka, što otežava njegovo dijagnostiku u ključnim ranim fazama. Sa novim "trejserom" za pronađenje alfa receptora FAP na fibroblastima povezanim sa rakom (CAF), sada je moguće otkriti ove otiske raka, slično kao prašak za otiske prstiju. Rana dijagnoza drastično poboljšava donošenje terapijskih odluka, kao što je pokazala najnovija studija.

Druga studija je potvrdila superiornost ⁶⁸Ga-FAPI PET/CT u odnosu na ¹⁸F-FDG, glavni oslonac onkološke dijagnostike, u otkrivanju metastaza i recidiva lokalnog maligniteta uznapredovalog metastatskog karcinoma pankreasa. Štaviše, intenzitet (SUV) lezija na skeneru je bio veći. FAPI cilja na mikrookruženje solidnih tumora, kojimu su karcinomi kao što je sarkom, rak dojke, debelog creva i pankreasa posebno skloni. Nema potrebe reći da preciznija dijagnoza omogućava bolje donošenje terapijskih odluka. ⁶⁸Ga-FAPI je dostupan u našoj klinici. Kontaktirajte nas za konsultacije i termin.

Više o FAPI dijagnostici pročitajte ovde.

Radioligandna PSMA terapija izotopom lutecija ¹⁷⁷Lu pokazala se veoma efikasnom protiv metastatskog raka prostate. Ipak, i dalje postoji udeo pacijenata, na kojih ova terapija ne deluje. Mogući razlog može biti nedovoljna doza radijacije koja se isporučuje ćelijama raka tako da mogu da prežive. Dakle, naučnici sada eksperimentišu sa drugim izotopom terbijum-161 (¹⁶¹Tb) koji emituje širi spektar energije, odnosno konverzije i Ožeovih elektrona pored beta zračenja. Ima svojstva raspadanja slična 177-luteciju, vreme poluraspada od oko 7 dana, ali veću destruktivnu moć zbog ko-emisije konverzije i Ožeovih elektrona. Njihov kratak domet zračenja omogućava mu da oslobodi svu svoju snagu direktno u ćelijama raka bez skoro nikakvog oštećenja susednih zdravih ćelija.

PSMA PET/CT je danas prevladavajuća metoda onkološkog stepenovanja karcinoma prostate, posebno vredna ako je u pitanju metastatski rak, i procene podobnosti radioligandne terapije ¹⁷⁷Lu-PSMA. Najnovija studija je ustanovila da se može koristiti i za procenu efikasnosti tretmana blokatorima androgenih receptora (ARPI).

Ispitivanje PSMAfore Novartis-a (Faza III ispitivanja ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 kod pacijenata sa mCRPC prije hemoterapiji taksanima) ne samo da je ispunilo svoj primarni cilj preživljavanja bez radiološke progresije (rPFS), već je pokazalo neverovatne rezultate, koji imaju potencijal da promeni kliničku praksu, kako je predstavljeno na konferenciji ESMO 2023. Radioligandna terapija (RLT) sa ¹⁷⁷Lu-PSMA-617  kod pacijenata bez prethodne hemoterapije donela je medijanu rPFS od 12 meseci  u poređenju sa samo 5,6 meseci u kontrolnoj grupi na standardnom lečenju. Sa manje nuspojava 3. stepena, radioligandna terapija se takođe bolje toleriše.  Rezultati sugerišu - što se ranije tokom bolesti primenjuje terapija, to je efikasnija. Naše sopstveno kliničko iskustvo u Minute Medical-u takođe potvrđuje ovo u relevantnim slučajevima.

Iako retki i sporo rastući tip raka, neke neuroendokrine tumore (NET) ipak karakteriše brza progresija i loša prognoza. Originalna autorizacija za ¹⁷⁷Lu-DOTATATE (Lutathera®) je zasnovana na rezultatima ispitivanja NETTER-1 za neresektabilne NET-ove srednjeg creva. U toku ispitivanja NETTER-2 ¹⁷⁷Lu-DOTATATE je sada takođe pokazala svoju efikasnost kod pacijenata sa uznapredovalim gastroenteropankreatičnim NET-ovima (GEP-NET) G2 i G3, i pritom - kao početni ili prvi tretman za novodijagnostikovane pacijente.

Protein aktivacije fibroblasta (FAP) je obilno prisutan u mikrookruženju tumora ili stromi kod više od 90% solidnih tumora, što ga čini obećavajućom metom i za terapeutske i za dijagnostičke primjene. Molekularno snimanje usmjereno na FAP sve je značajnije u dijagnostici raka. Posebno je korisno za tumore s jakom desmoplastičnom reakcijom (formiranje fibroznog tkiva), kao što su rak dojke, debelog creva i pankreasa.

Od završetka kliničkog ispitivanja VISION koje je pokazalo da je ¹⁷⁷Lu-PSMA efikasna terapija za metastatski kracinom prostate, otvorilo se sledeće pitanje – deluje li ova terapija još bolje ako se primenena ranije u toku bolesti? Važna studija pokazala je sada da ako se ¹⁷⁷Lu-PSMA primenjuje prije hemoterapije zaista je efikasnije.

Meta-analiza je napravlena kako bi se procenio uticaj prethodne hemoterapije taksanom na odgovor i preživljenje pacijenata s mCRPC-om nakon radioligandne terapije ¹⁷⁷Lu-PSMA. Objedinila je 13 studija, koje su uključivale 2.068 pacijenata. Rezultati su:

• Pacijenti koji prethodno nisu primali taksane imali su 1,82 puta veću šansu za biohemijski odgovor, ili 1,8 puta veću šansu da im se PSA neće povećati.
• Status prethodnog liječenja taksanima bio je prediktor i značajno boljeg preživljenja bez progresije (preko 40%) tako i ukupnog preživljenja (preko 46%).

Drugo kliničko ispitivanje koje je u toku razmatra delotvornost radioligandne terapije ¹⁷⁷Lu-PSMA paralelno s anti-hormonalnom terapijom deprivacije androgena. Rezultati se očekuju u Q3 2024.

Proizvodnja radioliganda je izuzetno složen i vremenski osetljiv proces, jer radiofarmake treba "isporučiti" direktno ćelijama raka u roku od najviše nekoliko dana nakon njihove sinteze. To je ono što predstavlja personalizovana ciljana radionuklidna terapija, koja mijenja pravila igre u onkologiji. Posedovanje sopstvene laboratorije i visokostručnih radiohemičara pomaže nam u pružanju usluga našim pacijentima na vreme i uz najveću moguću fleksibilnost.

Neki slučajevi raka prostate nikada neće razviti metastaze ili bilo kakve kliničke simptome te se definiraju kao klinički beznačajni. Tačna dijagnoza, koja može razlikovati između klinički značajnih i beznačajnih lezija, dovodi do boljeg upravljanja bolešću. Najnovije istraživanje naše radne grupe pokazalo je da je kombinirano hibridno snimanje pomoću [¹⁸F] fluoromethylcholine (FMC) PET i [⁶⁸Ga]Ga-PSMA^HBED-CC konjugata 11 (PSMA)-PET postiglo veću osjetljivost otkrivanja klinički značajnog raka prostate u poređenju sa multiparametričnom magnetnom rezonancom. PSMA PET vodeća je metoda u ovom hibridnom pristupu i zapravo je pouzdanija od samo magnetne rezonance.

Kao što su pokazali mnogi istraživanja ciljnoj terapiji sa radioligandima ¹⁷⁷Lu-PSMA, smanjenje PSA od preko 50% dovodi do statistički značajnog produženja ukupnog preživljenja. Rezultati naše klinike u poslednje 3 godine nakon skoro 200 tretmana pokazuju ponovljivost ovih podataka. Nakon 3 tretmana ¹⁷⁷Lu-PSMA PSA se smanjuje u proseku za 68%. Naši ciljevi ostaju očuvanje stanja remisije i povećanje kvaliteta života naših pacijenata.

Nakon odobrenja sa strane američke agencije FDA u martu 2022. godine, Evropska agencija za lekove (EMA) u decembru 2022 je takođe odobrila Pluvicto® (lutetium (¹⁷⁷Lu) vipivotide tetraxetan) Novartisa kao ciljanu radioligandnu terapiju za lečenje PSMA–pozitivnog metastatskog raka prostate otpornog na kastraciju u poodmakloj fazi. Odobrenje EMA zasnovano je na rezultatima III. faze kliničkog ispitivanja VISION, u kojom je "radioligandna terapija sa ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 produžila i preživljenje bez radiografske progresije i ukupno preživljenje kada se kombinuje sa standardnim načinom lečenja kod pacijenata sa PSMA-pozitivnim metastatskim rakom prostate otpornim na kastraciju u poodmakloj fazi "^[1]. Pluvicto® se koristi zajedno sa terapijom deprivacije androgena (ADT ) kod odraslih osoba, koje su ranije prosli lečenje inhibitorima signala androgenih receptora i hemoterapiju sa taksanima. "Lutecij177-PSMA je razvio Nemački centar za istraživanje raka (DKFZ) u saradnji sa Univerzitetskom bolnicom u Hajdelbergu i Univerzitetom Hajdelberga."^[2]

^[1] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa2107322

^[2] https://www.krebsinformationsdienst.de/aktuelles/2022/news059-metastasierter-prostatakrebs-zulassung-pluvicto-lutetium-177-psma-617-europa.php 

Sa oduševljenjem i ponosom prenosimo vest da je naš kolega prof.dr. Alexander Haug nagrađen The European Awards u oblasti nuklearne medicine.

Kliničko ispitivanje terapije lutecijom-177 na osnovu FAPi All India Institute of Medical Sciences u Nju Delhiju je provedeno u cilju istraživanja terapijske efikasnosti i bezbednosti ¹⁷⁷Lu-DOTAGA.(SA.FAPi)₂ kod pacijenata sa radiojod-refraktornim diferenciranim karcinomom štitaste žlezde. Odobrano je 15 prethodno intenzivno lečenih (min. 2 linije prethodnog lečenja lenvatinibom i/ili sorafenibom) pacijenata sa progresijom bolesti na osnovu FAPI PET/CT snimanja. U proseku su provedene 3 tretmana od 2 GBq u intervalu od 8 nedelja.

TheraP, ispitivanje faze II, u kojem se upoređuje radioligandna terapija lutecijom ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 s hemoterapijom kabazitakselom, završeno pokazujući jasnu prednost ¹⁷⁷Lu-PSMA u odnosu na hemoterapiju.

Nakon završetka istraživanja VISION, urološka udruženja počinju postepeno prilagođavati svoje smernice za rak prostate, kako u dijagnostici, tako i u lečenju. Evropsko udruženje urologa EAU sada preporučuje:

• PSMA PET/CT (s galijem-68 ili fluorom-18) kao dijagnostičku metodu precizniju od CT-a i scintigrafija kostiju za stepenovanje visokorizičnog raka prostate (PSA > 20 ng/mL, ili GS > 7, ili klinički palpabilni tumor u oba režnja (cT2c)), i
• ¹⁷⁷Lu-PSMA kao terapija izbora za prethodno lečene (ADT) bolesnice s metastatskim karcinomom otpornim na kastraciju (mCRPC) s jednom ili više metastatskih lezija, visoko izraženim PSMA na dijagnostičkom radioaktivno obilježenom PSMA PET/CT.

https://uroweb.org/guidelines/prostate-cancer/summary-of-changes

Oba preporučena postupka dostupna su u našoj klinici. Zakažite svoj termin sada.

Koliko često se provodi ¹⁷⁷Lu-PSMA terapija? Uobičajeni kurs lečenja se sastoji od 3 tretmana s intervalom od 6 do 8 nedelja između tretmana. Naš restriktivniji protokol lečenja od 3 početna tretmana s intervalom od samo 4 nedelje između pokazao je stopu odgovora veću od 80%, čak i kod prethodno intenzivno lečenih pacijenata koji su već primili nekoliko drugih terapija. U ove terapije nije bitno gdje su metastaze: u limfnim čvorovima, kostima, plućima, jetri ili čak tumor u samoj zoni prostate. Uobičajene "žrtve" PSMA liganda, pljuvačne žlezde i bubrezi, nisu značajno pogođene ovim protokolom. Opširnije pročitajte ovde.

Proverite ostale naučne istraživanja našeg tima na ovu temu.

Fluor-18 često je korišćeni izotop za PSMA-PET/CT snimanja kod određivanje stadija karcinoma prostate, zbog dužeg vremena poluraspada i većeg proizvodnog kapaciteta u poređenju sa galijem-68. Najnovija studija je, međutim, pokazala da je Ga-68 bolji zbog nespecifičnog nakupljanja F-18 u kostima rebara i karlice. Bez dodatnih dijagnostičkih metoda ili bilo kakvih morfoloških korelata, to se može pogrešno protumačiti kao metastaza kostiju. Dok se nespecifično nakupljanje u drugim tkivima i fiziološko akumuliranje u ganglijama mogu isfiltrirati, nakupljanje u kostima ima tendenciju dovesti do pogrešnog tumačenja i pogrešne dijagnoze. Metastaze na kostima se ipak javljaju kod 10% bolesnika sa novootkrivenim rakom prostate, i kod 80-90% pacijenata u poodmakloj fazi. Preterano stepenovanje pacijenta može dovesti do neadekvatnih odluka o terapiji, naročito u slučaju ranog biohemijskog recidiva. Pročitajte više.

National Comprehensive Cancer Network (NCCN), savez centara za rak u SAD-u, čije se smernice u onkologiji primenjuju na lečenje raka, dodao je molekularno snimanje ⁶⁸Ga-PSMA-PET svojim kliničkim smernicama za rak prostate. Štaviše, prepoznao je visoku preciznost ovog dijagnostičkog alata kao primarne samostalne metode i ukinuo je konvencionalno snimanje kao neophodan preduslov za PSMA-PET. Pročitajte više u Urology Times.

Dana 23 marta 2021. Novartis je objavio pozitivne rezultate III. faze istraživanija VISION ciljanoj terapiji radionuklidima ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 na bolesnicima s metastatskim karcinomom otpornim na kastraciju (mCRPC) nakon hemoterapije taksanom i nekoliko ciklusa deprivacije androgena (ADT).

Samit Frontiers in Urology u Beču, decembar 2017.

Radna grupa na čelu s prof. Markusom Hartenbahom uspela je pokazati izvanrednu dijagnostičku vrednost PSMA PET/MRI kod raka prostate dokazanog biopsijom. PSMA-PET/MRI omogućava precizno stepenovanje (određivanje stadija) novodijagnosticiranog raka prostate. Pored toga, na bazi informacija dobivenih ovom hibridnom tehnikom snimanja promenjene su strategije lečenja kod gotovo trećine pacijenata. Naučni rad objavljen je u časopisu Clinical Cancer Research.

Radna grupa na čelu sa prof. Markusom Hartenbahom uspela je dokazati da PSMA PET nadmašuje druge metode u dijagnostici biohemijskog recidiva raka prostate, čak i sa niskom vrednošću PSA. Štaviše, ova dijagnostička metoda dodaje značajne informacije standardnom CT/MRI, menjajući strategije lečenja kod značajnog broja pacijenata. PSMA-pozitivne lezije otkrivene su kod 85,5% pacijenata, dok 57,3% nije imalo sumnjive lezije prema nalazima MRI ili CT-a. Stope detekcije bile su 65% za vrednost PSA od 0,2 do <0,5 ng/ml, 85,7% za 0,5 do <1, 85,7% za 1 do <2 i 100% za ≥2. PSMA-PET promenilo je terapijske odluke kod 74,6% pacijenata (p < 0,001), od koji je 86% razmatrano za terapije usmerene na metastaze. Naučni rad objavljen je u časopisu „European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging”.

Dr. Markus Hartenbah osvojio je nagradu Young Investigator Award (Mladi istraživač) Saveta za onkologiju Severnoameričkog udruženja za nuklearnu medicinu.