En un artículo anterior hablamos sobre el ensayo ENZA-p de fase 2, que demostró que añadir ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 con dosificación adaptativa (ajustada según la respuesta) a enzalutamida mejora significativamente la supervivencia libre de progresión por PSA (SLP-PSA) en comparación con enzalutamida en monoterapia en hombres con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCPRC) de alto riesgo. Un nuevo subestudio, publicado recientemente en la revista Nature Cancer, ofrece una visión más profunda sobre uno de los mecanismos clave de este beneficio: el aumento rápido de la expresión de PSMA inducido por enzalutamida. Este fenómeno se observa en la práctica clínica desde hace años (y lo venimos aplicando activamente en nuestra clínica). El subestudio de imagen de ENZA-p aporta ahora datos prospectivos robustos que confirman su valor predictivo e implicaciones terapéuticas.

Diseño del estudio

El subestudio analizó a 154 de los 160 pacientes tratados (de un total de 162 pacientes randomizados). Los participantes fueron asignados de forma aleatoria 1:1 a enzalutamida en monoterapia o enzalutamida más ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 con dosificación adaptativa. A todos los pacientes se les realizó una PET/TC con ⁶⁸Ga-PSMA al inicio del estudio. En 154 pacientes se realizó una segunda exploración el día 15 después de comenzar el tratamiento con enzalutamida. El objetivo principal fue evaluar el cambio en el SUVmean de PSMA de cuerpo entero y su relación con los resultados clínicos, especialmente la SLP-PSA.

Resultados principales

El aumento temprano de la expresión de PSMA es muy frecuente. El SUVmean de cuerpo entero aumentó en el 68% (105 de 154) de los pacientes en solo dos semanas de tratamiento con enzalutamida.

Este cambio demostró ser un fuerte predictor de beneficio con la terapia combinada:

• En pacientes con aumento de PSMA, la mediana de SLP-PSA fue de 13,1 meses con la combinación frente a solo 5,8 meses con enzalutamida sola.
• En pacientes con disminución de PSMA, los resultados fueron similares en ambos brazos (~12,5 meses con enzalutamida sola vs. ~13,3 meses con la combinación), lo que indica poco beneficio adicional de la terapia con radioligandos en este subgrupo.

Es importante destacar que los cambios en la expresión de PSMA fueron casi exclusivamente tumorales, sin alteraciones significativas en tejidos fisiológicos que expresan PSMA (como glándulas salivales o pool sanguíneo). Esto sugiere que el uso de un inhibidor de la vía del receptor androgénico (ARPI) para inducir la expresión de PSMA no debería aumentar los efectos secundarios fuera del tumor, como la xerostomía.

Dos fenotipos tumorales distintos

La magnitud y dirección del cambio en PSMA revelan diferencias biológicas importantes. Los aumentos más marcados (generalmente >10%) se asocian con un comportamiento tumoral más agresivo y una progresión más rápida bajo enzalutamida en monoterapia.

Este aumento temprano de PSMA parece ser una respuesta de estrés de las células cancerosas cuando enzalutamida bloquea la señalización androgénica. Estos tumores (o más bien subpoblaciones de células tumorales, ya que los tumores prostáticos suelen ser heterogéneos) son especialmente sensibles al bloqueo androgénico en cuanto a la expresión de PSMA en su superficie, pero también tienden a ser más agresivos y de adaptación rápida. Por eso progresan velozmente con enzalutamida sola. La adición de ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 permite aprovechar esta respuesta de estrés y dirigir radiación selectiva a las células cancerosas.

En cambio, los tumores que reducen la expresión de PSMA tempranamente parecen depender de forma más uniforme de la señalización androgénica. En estos casos, enzalutamida suprime eficazmente el crecimiento tumoral, y la disminución de PSMA es una consecuencia de esta buena respuesta. Estos tumores suelen ser menos heterogéneos y menos dependientes de vías relacionadas con PSMA, lo que explica el escaso beneficio adicional al añadir ¹⁷⁷Lu-PSMA-617.

Dos mecanismos sinérgicos

El beneficio en el grupo con aumento de PSMA probablemente se debe a dos mecanismos complementarios:

1. Mejor direcionamiento – La mayor expresión de PSMA permite entregar mucho más radioligandos (y por tanto más radiación) a las células tumorales.
2. Radiosensibilización – Enzalutamida altera las vías de reparación del ADN (incluida la recombinación homóloga) en las células de cáncer de próstata, haciéndolas más vulnerables al daño causado por la radiación.

En el grupo con disminución de PSMA, la radiosensibilización parece tener un papel menor porque la menor expresión de PSMA reduce la llegada de radiación a las células tumorales.

Cuando la entrega de radiación es independiente de PSMA – como ocurre con el radio-223 (Xofigo), que se dirige a metástasis óseas osteoblásticas –, la radiosensibilización puede tener un papel más relevante. Esto lo confirma el ensayo PEACE-3, en el que añadir radio-223 a enzalutamida mejoró tanto la supervivencia libre de progresión radiográfica como la supervivencia global en pacientes con enfermedad ósea dominante.

Implicaciones clínicas y limitaciones

Este subestudio refuerza la justificación científica para combinar inhibidores de la vía del receptor androgénico con terapia con radioligandos dirigida contra PSMA e introduce un biomarcador funcional temprano (PET/TC-PSMA al día 15) que permite identificar a los pacientes con mayor probabilidad de beneficiarse de un tratamiento intensificado.

Aunque realizar dos PET/TC-PSMA en un corto intervalo de tiempo supone un reto logístico y económico en muchos centros, esto no resta valor práctico a la estrategia. Dado que casi 7 de cada 10 pacientes muestran un aumento significativo de PSMA en solo dos semanas de tratamiento con enzalutamida, muchos hombres pueden beneficiarse de un corto curso de inhibición de la vía androgénica antes de la terapia con ¹⁷⁷Lu-PSMA-617, incluso sin realizar la segunda exploración.

Conclusión

El subestudio ENZA-p confirma que el aumento temprano de la expresión de PSMA inducido por enzalutamida es frecuente y clínicamente actionable. Identifica un subgrupo de alto riesgo que obtiene un beneficio especialmente importante con la combinación de ARPI + ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 gracias a una sinergia entre mejor direcionamiento y radiosensibilización.

A medida que las terapias dirigidas contra PSMA siguen evolucionando, este trabajo respalda un enfoque más personalizado y basado en la biología tumoral en el cáncer de próstata avanzado – el mismo enfoque que ofrecemos en nuestra clínica.

Contáctenos para una consulta detallada y una recomendación terapéutica personalizada.

Bibliografía

Emmett, L., Swiha, M., Papa, N. et al. Predictive value of early PSMA upregulation for the response to enzalutamide ± ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 in poor-risk, metastatic, castration-resistant prostate cancer: substudy of the randomized, phase 2 ENZA-p trial. Nat Cancer 7, 622–630 (2026). https://doi.org/10.1038/s43018-026-01140-3