Refutando las dudas del oncólogo sobre la terapia con radioligandos: una apuesta por la confianza

A medida que la terapia con ¹⁷⁷Lu-PSMA gana reconocimiento por su papel en el tratamiento del cáncer de próstata resistente a la castración metastásico (mCRPC), algunos oncólogos siguen mostrando reticencias a adoptarla plenamente. Sus preocupaciones, aunque comprensibles, suelen basarse en incertidumbres relacionadas con la regulación, la seguridad y la selección de pacientes. Sin embargo, la creciente evidencia científica y la experiencia clínica sugieren que muchas de estas dudas carecen de fundamento, y ha llegado el momento de abordarlas de frente.

1. Aprobación regulatoria: diferencias geográficas y retrasos administrativos

Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) como tratamiento en estadios avanzados del cáncer de próstata resistente a la castración, uno de los argumentos más frecuentes en contra de su adopción generalizada es la falta de aprobación formal en etapas más tempranas. Sin esta aprobación regulatoria, los oncólogos expresan preocupación por la ausencia de criterios de inclusión bien establecidos y directrices claras de tratamiento. Sin embargo, esta objeción pasa por alto varios aspectos clave:

• Precedente de Lutathera: La terapia con radioligandos (RLT) no es un concepto nuevo. El ¹⁷⁷Lu-DOTATATE (Lutathera©), un tratamiento con radioligandos similar para tumores neuroendocrinos, fue aprobado por la EMA en 2017 y por la FDA en 2018 para pacientes con enfermedad metastásica o localmente avanzada, no resecable o progresiva. Su éxito allanó el camino para la aprobación del ¹⁷⁷Lu-PSMA. Este enfoque dirigido a PSMA se basa en el mismo principio teranóstico, que combina diagnóstico y terapia, y ha demostrado su utilidad durante casi una década en países como Alemania. Esta trayectoria genera confianza en su marco terapéutico.
• Acceso flexible: Mientras que el marco regulador en EE. UU. es más estricto, muchos países han desarrollado un enfoque más flexible y centrado en el paciente, permitiendo a los médicos mayor libertad para recomendar tratamientos en función de las necesidades individuales de cada paciente, como la intolerancia a la quimioterapia o los tratamientos hormonales. Esto ha ampliado significativamente el acceso al ¹⁷⁷Lu-PSMA, incluso en etapas más tempranas de la enfermedad. La experiencia acumulada ha sido invaluable para refinar los criterios de selección de pacientes y demostrar su seguridad en entornos clínicos reales. Alemania, por ejemplo, ha liderado la integración de esta terapia en el tratamiento del cáncer de próstata en distintas fases, con resultados altamente prometedores.
• Ensayos clínicos: Ensayos rigurosos como PSMAfore y UpFrontPSMA siguen acumulando datos sólidos sobre la seguridad y eficacia del ¹⁷⁷Lu-PSMA. Estos estudios son fundamentales para aplicar la terapia en estadios más tempranos, y sus resultados respaldan su uso como una opción de primera línea en pacientes con alta expresión de PSMA.

2. Efectos adversos: manejables y comparables a las terapias convencionales

Las preocupaciones sobre los efectos adversos, en particular la toxicidad hematológica y nefrológica, como la microangiopatía o la trombocitopenia, son citadas con frecuencia por los oncólogos como motivo de duda a la hora de aplicar la terapia con ¹⁷⁷Lu-PSMA. Sin embargo, los datos disponibles hasta la fecha indican que el perfil de efectos secundarios no solo es manejable, sino que en muchos casos es menos grave que el asociado a tratamientos convencionales como la quimioterapia y la radioterapia externa. Además, en una enfermedad como el cáncer, "no es razonable definir contraindicaciones absolutas; en general, las posibilidades de mejorar deben superar el riesgo de causar daño al paciente".^[1]

• Alta precisión: La gran ventaja del ¹⁷⁷Lu-PSMA, al igual que de cualquier terapia con radioligandos, es su capacidad para dirigirse selectivamente a las células cancerosas mientras preserva los tejidos sanos, reduciendo así los efectos adversos fuera del objetivo. La quimioterapia, en cambio, tiene un impacto sistémico bien conocido, causando fatiga, náuseas y efectos hematológicos significativos como neutropenia y anemia, que pueden ser mucho más debilitantes. De manera similar, la radioterapia externa puede provocar daños localizados en los órganos sanos que rodean el tumor. En contraste, el enfoque dirigido del ¹⁷⁷Lu-PSMA minimiza estos riesgos y, de hecho, mejora la calidad de vida, como han demostrado múltiples ensayos y su uso compasivo.

El principal desafío es la presencia natural de la enzima PSMA en otros órganos, como las glándulas salivales. El término "específico de próstata" en el nombre de PSMA (Prostate Specific Membrane Antigen) es, hasta cierto punto, engañoso. Aunque esta enzima fue descubierta inicialmente en la superficie de células prostáticas normales, en realidad está presente en mayor cantidad en otros órganos. El efecto secundario más común después de la terapia con ¹⁷⁷Lu-PSMA es la xerostomía o sequedad bucal. Sin embargo, estudios y experiencia clínica han demostrado que generalmente es transitoria y reversible, y que los beneficios terapéuticos superan con creces este inconveniente. Además, los médicos han desarrollado medidas preventivas para mitigar estos efectos, como infusiones intravenosas de suero fisiológico para mantener una hidratación adecuada y, si es necesario, medicación de protección.

• Origen incierto de los efectos secundarios: Dado que la mayoría de los enfoques terapéuticos novedosos se aplican primero en pacientes en etapas avanzadas y previamente tratados con múltiples líneas terapéuticas, es difícil atribuir ciertos efectos secundarios como la trombocitopenia a la terapia en sí o a la progresión del cáncer avanzado. De hecho, cada vez hay más pruebas de que la administración de ¹⁷⁷Lu-PSMA en fases más tempranas—antes de que los pacientes hayan pasado por múltiples rondas de quimioterapia o tratamiento hormonal—podría reducir la incidencia de efectos secundarios y mejorar aún más su eficacia terapéutica, ya que un sistema inmunológico y una médula ósea más sanos pueden tolerar mejor la terapia y combatir el cáncer debilitado por ella.

3. Criterios de selección de pacientes: hacia un consenso

Otro debate en curso es cómo seleccionar de manera óptima a los pacientes para la terapia con ¹⁷⁷Lu-PSMA. Algunos oncólogos argumentan que, sin criterios universales, los protocolos de tratamiento seguirán siendo inconsistentes y producirán resultados variables. Sin embargo, el proceso de selección para esta terapia es más claro que para muchos otros tratamientos. Al fin y al cabo, este campo no se llama "teranóstica" por casualidad.

• Imagenología con PSMA PET: La enzima PSMA se estableció primero como un objetivo diagnóstico. La integración de la imagenología con ⁶⁸Ga-PSMA PET/CT en el protocolo de evaluación previa al tratamiento ha sido un cambio radical, ya que permite detectar micrometástasis que no son "visibles" con métodos de diagnóstico convencionales como ¹⁸F-FDG o la gammagrafía ósea. Esta modalidad proporciona una evaluación precisa de la expresión de PSMA, asegurando que solo los pacientes con una alta captación sean considerados para la terapia. De hecho, “la PSMA-PET (o PSMA-SPECT) es un factor sólido y relativamente único para predecir la probabilidad de respuesta individual de un paciente a la terapia con ¹⁷⁷Lu-PSMA-RLT”.^[1] A medida que más instituciones adopten esta herramienta, la selección de pacientes será más uniforme y la variabilidad en los resultados del tratamiento disminuirá.
• Experiencia en Alemania y Australia: Países como Alemania y Australia, que han estado a la vanguardia en la investigación y aplicación del ¹⁷⁷Lu-PSMA, han acumulado una valiosa experiencia durante la última década. Esta experiencia demuestra que la selección de pacientes basada en la expresión de PSMA y el historial de tratamiento previo conduce a resultados altamente eficaces.

4. El caso de la intervención temprana

Los datos emergentes indican que la terapia con ¹⁷⁷Lu-PSMA no solo es eficaz en pacientes en etapas avanzadas, sino que podría ser incluso más beneficiosa cuando se aplica en fases más tempranas del tratamiento. Ensayos recientes, como UpFrontPSMA y PSMAfore, han demostrado que cuanto antes se introduce el ¹⁷⁷Lu-PSMA, mejores son los resultados, con una reducción más significativa de los niveles de PSA y menos efectos secundarios a largo plazo en comparación con aplicaciones tardías.

Conclusión: Confianza en una modalidad probada

Si bien las preocupaciones sobre la aprobación regulatoria, los efectos secundarios y la selección de pacientes son comprensibles en cualquier terapia nueva, la evidencia en torno a la terapia con ¹⁷⁷Lu-PSMA respalda firmemente su seguridad y eficacia. Con más de una década de experiencia en varios países, ensayos clínicos en curso y la exitosa aplicación de terapias similares como Lutathera, los argumentos a favor de la terapia con radioligandos como una opción de tratamiento estándar son sólidos. Si su oncólogo aún tiene dudas, póngale en contacto con nosotros. El cáncer requiere un enfoque interdisciplinario.

 

La bibliografía

¹⁷⁷Lu-PSMA-617 radioligand therapy of metastatic castration-resistant prostate cancer: Initial 254-patient results from a prospective registry (REALITY Study). Khreish F, Ghazal Z, Marlowe RJ, Rosar F, Sabet A, Maus S, Linxweiler J, Bartholomä M, Ezziddin S. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2022 Feb;49(3):1075-1085. doi: 10.1007/s00259-021-05525-7. Epub 2021 Sep 7. PMID: 34494131; PMCID: PMC8803625.

[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-Radioligand Therapy Efficacy Outcomes in Taxane-Naïve Versus Taxane-Treated Patients with Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: A Systematic Review and Metaanalysis. Swayamjeet Satapathy, Ranjit K. Sahoo, Chandrasekhar Bal, Journal of Nuclear Medicine May 2023, 265414; DOI: 10.2967/jnumed.123.26541

Comparative Analysis of Morphological and Functional Effects of ²²⁵Ac- and ¹⁷⁷Lu-PSMA Radioligand Therapies (RLTs) on Salivary Glands. Feuerecker, Benedikt & Gafita, Andrei & Langbein, Thomas & Tauber, Robert & Seidl, Christof & Bruchertseifer, Frank & Gschwendt, Jürgen & Weber, Wolfgang & D'Alessandria, Calogero & Morgenstern, Alfred & Eiber, Matthias. (2023). International Journal of Molecular Sciences. 24. 16845. 10.3390/ijms242316845.

Extensive ¹⁷⁷Lu-PSMA Radioligand Therapy Can Lead to Radiation Nephropathy with a Renal Thrombotic Microangiopathy–like Picture. Schäfer, Hannah & Mayr, Sarah & Büttner, Maike & Knorr, Karina & Steinhelfer, Lisa & Böger, Carsten & Gschwend, Jürgen & Heemann, Uwe & Eiber, Matthias & Schmaderer, Christoph & Tauber, Robert. (2022). European Urology. 83. 10.1016/j.eururo.2022.05.025.

Joint EANM/SNMMI procedure guideline for the use of ¹⁷⁷Lu-labeled PSMA-targeted radioligand-therapy (¹⁷⁷Lu-PSMA-RLT). Kratochwil, Clemens & Fendler, Wolfgang & Eiber, Matthias & Hofman, Michael & Emmett, Louise & Calais, Jeremie & Osborne, Joseph & Iravani, Amir & Koo, Phillip & Lindenberg, Liza & Baum, Richard P. & Bozkurt, Murat & Delgado Bolton, Roberto C. & Ezziddin, Samer & Forrer, Flavio & Hicks, Rodney & Hope, Thomas & Kabasakal, Levent & Konijnenberg, Mark & Hermann, Ken. (2023). European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. 50. 10.1007/s00259-023-06255-8.

Long-Term Nephrotoxicity of ¹⁷⁷Lu-PSMA Radioligand Therapy. Steinhelfer, Lisa & Lunger, Lukas & Cala, Lisena & Pfob, Christian & Lapa, Constantin & Hartrampf, Philipp & Buck, Andreas & Schäfer, Hannah & Schmaderer, Christoph & Tauber, Robert & Brosch-Lenz, Julia & Haller, Bernhard & Meissner, Valentin & Knorr, Karina & Weber, Wolfgang & Eiber, Matthias. (2023). Journal of Nuclear Medicine. 65. jnumed.123.265986. 10.2967/jnumed.123.265986.

Safety and Efficacy of [¹⁷⁷Lu]-PSMA-I&T Radioligand Therapy in Octogenarians with Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: Report on 80 Patients over the Age of 80 Years. Tauber R, Knorr K, Retz M, Rauscher I, Grigorascu S, Hansen K, D'Alessandria C, Wester HJ, Gschwend J, Weber W, Eiber M, Langbein T. J Nucl Med. 2023 Aug;64(8):1244-1251. doi: 10.2967/jnumed.122.265259. Epub 2023 Jun 15. PMID: 37321824.

 

^[1] Joint EANM/SNMMI procedure guideline for the use of ¹⁷⁷Lu-labeled PSMA-targeted radioligand-therapy