Рубрика: Новости

Радиолигандная терапия (РЛТ), направленная на ПСМА, с использованием таких изотопов, как лютеций-177, актиний-225 или тербий-161, показала впечатляющую эффективность в лечении рака предстательной железы (рпж) при благоприятном профиле безопасности. Такой успех привёл к её более ранней интеграции в схемы лечения.

Тем не менее, у определённой части клеток рака простаты, особенно у пациентов после многочисленных курсов терапии, наблюдается недостаточная экспрессия ПСМА, что делает РЛТ непригодной по текущим критериям визуализации и биомаркеров.

Хорошая новость заключается в том, что низкую экспрессию ПСМА не стоит считать клиническим тупиком. Её можно повысить с помощью фармакологических методов, открывая таким образом возможность применения РЛТ и у этих пациентов. Давайте разберёмся подробнее.

Чем регулируется ПСМА?

В нормальной (доброкачественной) ткани предстательной железы экспрессия ПСМА низкая. Несмотря на вводящее в заблуждение название («простат-специфический мембранный антиген»), ПСМА не является строго специфичным для простаты и вовсе не обилен в клетках предстательной железы. Такое название появилось лишь потому, что ПСМА был впервые обнаружен на поверхности клеток простаты; более точное его название — фолатгидролаза.

Сигнальный путь андрогенного рецептора (AR) — то есть, когда мужские гормоны (андрогены), такие как тестостерон или дигидротестостерон (ДГТ), связываются с андрогенными рецепторами на поверхности клеток, особенно в простате — подавляет экспрессию ПСМА за счёт снижения активности гена FOLH1.

Что работает в одном направлении, действует и в другом: при отсутствии тестостерона (из-за медикаментозного подавления или блокады рецептора) ген FOLH1 — включая его андроген-связывающий участок — активируется, что приводит к (временной) гиперэкспрессии ПСМА. Этот эффект наиболее выражен в клетках с изначально низким уровнем экспрессии ПСМА, как показано в доклинических экспериментах. (Impact of Androgen Receptor Activity on Prostate-Specific Membrane Antigen Expression in Prostate Cancer Cells - PubMed.)

РПЖ, сигнальный путь андрогенного рецептора и ПСМА: сложное взаимодействие

Гормоночувствительный РПЖ зависит от сигнального пути андрогенного рецептора, необходимого для выживания и пролиферации опухоли. Поэтому одним из методов лечения первой линии является блокировка этого пути — либо:

• снижением уровня тестостерона (например, с помощью антагонистов ГнРГ (гонадотропин-рилизинг гормон), таких как Орговикс), либо
• непосредственной блокадой андрогенного рецептора (например, с помощью ингибиторов андрогенных рецепторов, таких как энзалутамид или апалутамид).

На ранних стадиях гормоночувствительного рака ПСМА может временно повышаться в начале андрогенной депривационной терапии (АДТ) (см. механизм выше). Однако спустя несколько недель лечения уровень ПСМА, как правило, снова снижается, так как в отсутствие тестостерона большинство клеток подвергаются апоптозу (запрограммированной клеточной гибели).

К сожалению, часть опухолевых клеток переживает эту депривацию тестостерона и со временем становится кастрационно-резистентной как эволюционный ответ на АДТ. На этом этапе опухоли часто вновь становятся более ПСМА-авидными, что снова делает их подходящей мишенью для радиолигандной терапии. Это происходит потому, что ген ПСМА FOLH1 остаётся гиперэкспрессированным даже без участия сигнального пути AR. Таким образом, повышение уровня ПСМА по сути является побочным продуктом адаптивных механизмов, позволяющих раковым клеткам выживать под давлением терапии. Резистентные клетки, преодолевшие андрогенную депривацию, начинают размножаться и распространяться, что в конечном итоге делает АДТ неэффективной.

В таких случаях стандартным подходом является назначение ингибиторов сигнального пути андрогенного рецептора (ARPI), хотя их эффективность ограничена, так как андрогенный рецептор больше не является основным драйвером роста опухоли. Однако повышение уровня ПСМА при этом сохраняется — и именно эту уязвимость мы можем использовать.

Новая парадигма: комбинация подавления AR-пути с радиолигандной терапией (РЛТ)

Именно это и исследуют недавние клинические исследования: раннее выявление и таргетирование тех адаптивных раковых клеток, которые выживают после АДТ — что в перспективе позволяет подавить механизмы ускользания опухоли. Результаты обнадёживают: у многих пациентов вскоре после начала блокады AR наблюдается значительное повышение экспрессии ПСМА, что потенциально превращает пациента с «низкой экспрессией ПСМА» в кандидата на РЛТ.

Недавнее подтверждение этой концепции на начальных, гормоночувствительных стадиях было представлено на ASCO 2025: первые результаты испытания PSMAddition, где комбинация РЛТ и АДТ показала лучшие результаты по сравнению с монотерапией АДТ.

Эта синергия между гормональной блокадой и таргетированием ПСМА может ознаменовать новую главу в персонализированной терапии РПЖ и перенести её применение на самые ранние стадии заболевания.

Наш клинический опыт

В нашей клинике мы применяем эту концепцию на практике на протяжении многих лет. Мы успешно используем первоначальную антиандрогенную терапию у отобранных пациентов для стимуляции экспрессии ПСМА перед запланированной радиолигандной терапией — с отличными результатами. Этот подготовительный этап может изменить правила игры для пациентов с гетерогенной или низкой экспрессией ПСМА, выявленной при первоначальном ПСМА-ПЭТ стадировании.

В заключение:

• Низкая экспрессия ПСМА не является необратимой.
• Подавление андрогенного сигнального пути (путём снижения уровня тестостерона или через блокаду АR) способно вызывать повышение экспрессии ПСМА.
• Это открывает новые возможности для ранней РЛТ — даже у пациентов, изначально признанных неподходящими.
• Сочетание таргетных терапий, направленных на AR и ПСМА, может обеспечить дополняющие и потенциально синергетические преимущества в лечении.

По мере совершенствования стратегий лечения взаимодействие между гормональной манипуляцией и молекулярной ядерной терапией становится мощным инструментом в борьбе с раком простаты.

Что такое радиолигандная терапия ПСМА?

Радиолигандная терапия ПСМА работает совсем иначе. Вместо того чтобы воздействовать на опухоль извне, с помощью внешних лучей, она доставляет радиацию изнутри. Лечение включает радиоактивный изотоп — обычно Лютеций-177 (бета-излучатель), Актиний-225 (альфа-излучатель) или Тербий-161 (электроны Оже) — связанный с молекулой, которая стыкуется к ПСМА (простат-специфический мембранный антиген), белку, изобильно присутствующему на клетках рака простаты. Это позволяет радиации достигать точно тех мест, где она необходима, включая крошечные метастазы в костях и мягких тканях, которые другие методы лечения могут упустить.

Синергии

Локальный контроль и внутреннее целевое воздействие на весь организм

Главное преимущество сочетания КиберНожа и радиолигандной терапии ПСМА заключается в их взаимодополняющей силе. КиберНож отлично справляется с локализованными опухолями — будь то в самой простате или несколько крупных метастазов — в то время как радиолигандная терапия ПСМА предназначена для борьбы с диссеминированной болезнью, включая микроскопические раковые клетки, циркулирующие по организму. Применяемые в комбинации, они могут обеспечить комплексный контроль заболевания, воздействуя как на макроскопические, так и на микроскопические компоненты РПЖ.

Обычно КиберНож наиболее эффективен при относительно небольшом размере предстательной железы (менее 80–100 см³). В отличие от этого, радиолигандную терапию ПСМА не ограничивают ни размер, ни локализация опухоли, при условии достаточной экспрессии ПСМА для воздействия терапии.

Повышение экспрессии ПСМА, вызванное радиацией

Ещё один аспект синергии заключается в интересном биологическом эффекте: радиация КиберНожа может вызвать повышение экспрессии ПСМА на раковых клетках, делая их более видимыми и, следовательно, более уязвимыми для радиолигандной терапии ПСМА. Лабораторные исследования и небольшие клинические наблюдения показывают, что радиация может спровоцировать повышение экспрессии ПСМА — то есть заставлять клетки рака простаты демонстрировать ещё больше ПСМА на своей поверхности. Это происходит через активацию гена ФГМ1 (фолиевая гидролаза 1), кодирующего ПСМА, как часть адаптивного ответа опухоли на стресс и повреждение ДНК, вызванные радиацией.

Радиация также может вызывать изменения в микроокружении опухоли, включая уровень кислорода, воспаление и кровоснабжение. В частности, гипоксия (низкий уровень кислорода) связана с увеличением экспрессии ФГМ1 в некоторых клеточных линиях РПЖ, что дополнительно усиливает экспрессию ПСМА.

Время имеет значение: некоторые исследования показывают, что экспрессия ПСМА достигает пика через несколько дней или недель после облучения, но оптимальное окно для последовательного применения КиберНожа и радиолигандной терапии ПСМА пока изучается. Хотя этот механизм, известный как радиочувствительность, всё ещё исследуется, он обещает улучшение результатов в случае запущенного заболевания.

Эффект поглотителя опухоли и персонализированное дозирование

Ещё один полезный синергетический эффект связан с так называемым эффектом поглотителя опухоли («tumor sink»). При большой опухолевой нагрузке большая часть радиолигандов ПСМА поглощается опухолью, что фактически защищает здоровые органы, такие как почки и слюнные железы, от высоких доз радиации. Когда опухолевая нагрузка уменьшается — например, при удалении или абляции крупных очагов с помощью КиберНожа — больше радиолигандов может поглощаться здоровыми тканями, тем самым увеличивая их облучение. Чтобы контролировать дозу, исследователи разрабатывают методы персонализированной дозиметрии: количество радионуклидов подбирается с учётом размера опухоли и того, сколько радиации поглощают здоровые органы, определяемых с помощью визуализации.

Это означает, что после лечения КиберНожом может быть назначена меньшая доза радиолигандной терапии ПСМА, чтобы оградить почки и слюнные железы— без ущерба для противоопухолевой эффективности терапии. Первые исследования показывают, что индивидуализация дозы снижает токсичность при сохранении высокой результативности терапии.

Что это значит для пациентов?

Сочетание КиберНожа и радиолигандной терапии ПСМА не является универсальным решением, но оно демонстрирует, как уход за раковыми пациентами становится всё более персонализированным. КиберНож способен точно уничтожать крупные, видимые опухоли, в то время как радиолигандная терапия ПСМА находит и уничтожает раковые клетки по всему организму. Добавьте к этому возможность радиочувствительности и индивидуального дозирования — и получится план лечения, полностью адаптированный под потребности конкретного пациента.

Важно понимать, что некоторые из этих синергий— например, индуцированное радиацией повышение экспрессии ПСМА — всё ещё изучаются. Идут крупные клинические исследования, чтобы установить, как лучше всего сочетать эти методы. Но логика за этим сильна, и потенциал для улучшения результатов очевиден.

Вывод

КиберНож и радиолигандная терапия ПСМА — это два передовых подхода, которые при продуманном сочетании могут предложить мощную стратегию лечения РПЖ, ориентированную на пациента. Они прекрасно дополняют друг друга: один воздействует на крупные, видимые очаги с хирургической точностью, другой охотится за микроскопическими очагами, скрытыми в организме. Вместе они приближают нас к действительно персонализированному, эффективному и менее инвазивному лечению рака.

Библиография

Inderjeeth A, Iravani A, Subramaniam S, Conduit C, Sandhu S. Novel radionuclide therapy combinations in prostate cancer. Therapeutic Advances in Medical Oncology. 2023;15. doi:10.1177/17588359231187202

Tuncel M, Telli T, Tuncalı MÇ, Karabulut E. Predictive factors of tumor sink effect: Insights from ¹⁷⁷Lu-Prostate-specific membrane antigen therapy. Ann Nucl Med. 2021 May;35(5):529-539. doi:10.1007/s12149-021-01593-9. PMID: 33586096.

Zamanian A, Rousseau É, Buteau FA, et al. The tumour sink effect on ⁶⁸Ga-PSMA-PET/CT in metastatic castration-resistant prostate cancer and its implications for PSMA-RPT: a sub-analysis of the 3TMPO study. Cancer Imaging 25, 91 (2025).

Courtney Misher, MPH, BS RT(T). Cyberknife for Prostate Cancer. Oncolink. March 31, 2025.

Hennrich U, Eder M. [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 (Pluvicto^TM): The First FDA-Approved Radiotherapeutical for Treatment of Prostate Cancer. Pharmaceuticals (Basel). 2022 Oct 20;15(10):1292. doi:10.3390/ph15101292. PMID: 36297404; PMCID: PMC9608311.

Schuchardt C, Zhang J, Kulkarni HR, Chen X, Müller D, Baum RP. Prostate-Specific Membrane Antigen Radioligand Therapy Using ¹⁷⁷Lu-PSMA I&T and ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 in Patients with Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: Comparison of Safety, Biodistribution, and Dosimetry. Journal of Nuclear Medicine. Aug 2022;63(8):1199-1207. doi:10.2967/jnumed.121.262713.

Arbuznikova D, Klotsotyra A, Uhlmann L, Domogalla LC, Steinacker N, Mix M, Niedermann G, Spohn SKB, Freitag MT, Grosu AL, Meyer PT, Gratzke C, Eder M, Zamboglou C, Eder AC. Exploring the role of combined external beam radiotherapy and targeted radioligand therapy with [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 for prostate cancer - from bench to bedside. Theranostics. 2024 Apr 8;14(6):2560-2572. doi:10.7150/thno.93249. PMID: 38646643; PMCID: PMC11024848.

Storey CM, Altai M, Bicak M, Veach DR, Lückerath K, Adrian G, McDevitt MR, Kalidindi T, Park JE, Herrmann K, Abou D, Zedan W, Peekhaus N, Klein RJ, Damoiseaux R, Larson SM, Lilja H, Thorek D, Ulmert D. Quantitative In Vivo Imaging of the Androgen Receptor Axis Reveals Degree of Prostate Cancer Radiotherapy Response. Mol Cancer Res. 2023 Apr 1;21(4):307-315. doi:10.1158/1541-7786.MCR-22-0736. PMID: 36608299; PMCID: PMC10355285.

Zachary Klaassen, MD, MSc. ASCO GU 2022: Kinetics of PSMA PET Uptake in Prostate Cancer Lesions After Radiation Therapy: A Single-Center Retrospective Study. Urotoday. February 2022.

Imber BS, et al. A Pilot Study of Stereotactic Body Radiotherapy and ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 for Oligometastatic Hormone Sensitive Prostate Cancer. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. Volume 117, Issue 2, e112.

Специализированный подкаст Primo Medico с Сюзанной Амрайн — «Медицина для ушей»

(Аудио на русском языке сгенерировано с помощью ИИ. Оригинал — на немецком языке.)

Нейроэндокринные клетки вырабатывают различные гормоны и встречаются почти повсеместно в организме человека. К сожалению, и эти клетки могут перерождаться в опухоли. Нейроэндокринные опухоли встречаются редко и могут иметь самые разные подтипы, что затрудняет их лечение. Одним из возможных методов в рамках так называемой тераностики является пептид-рецепторная радионуклидная терапия, сокращённо ПРРТ. О том, как она работает и почему она настолько эффективна, я беседую с профессором Александром Хаугом— специалистом по ядерной медицине клиники Minute Medical в Вене.

• [00:38] Что именно представляет собой пептид-рецепторная радионуклидная терапия (ПРРТ)?
• [02:05] При каких именно типах опухолей ПРРТ особенно эффективна?
• [03:31] Как можно обнаружить нейроэндокринные опухоли и определить, есть ли у них необходимые рецепторы?
• [05:04] При каких условиях радиорецепторная терапия становится целесообразной?
• [06:19] Как именно работает пептид-рецепторная радионуклидная терапия для пациентов?
• [08:03] Какие побочные эффекты могут возникнуть при этом лечении?
• [09:17] Каковы успехи терапии?
• [10:35] Можно ли повторить пептид-рецепторную радионуклидную терапию, если случится рецидив?
• [11:41] Берут ли на себя страховые компании оплату лечения?

Мы имели честь присутствовать на официальном открытии нового Центра CyberKnife в Зальцбурге.

Под руководством доктора Альфреда Хайденбергера центр объединяет передовые технологии с бережным отношением к пациенту: система CyberKnife S7 обеспечивает роботизированную радиотерапию, управляемую искусственным интеллектом, с субмиллиметровой точностью в реальном времени. Это оптимальное решение для лечения опухолей, расположенных в анатомически сложных и особо чувствительных зонах — таких как головной мозг, позвоночник, простата, лёгкие, печень и другие.

Это по-настоящему впечатляющий шаг вперёд в развитии современной амбулаторной онкологической помощи в Австрии. Поздравляем коллег с открытием!

Подробнее — по ссылке.

Мы с гордостью сообщаем, что сертификация нашей клиники ядерной медицины как Центра передового опыта в области тераностики (Theranostics Center of Excellence) продлена на 2025 год и дополнена терапиями с Тербием-161. В настоящее время мы являемся единственным таким учреждением в Австрии, предлагающим Тербий-161.

Исследование VIOLET – первые результаты

Совпадая с запуском этой терапии в нашем центре, обнародованы предварительные результаты исследования VIOLET – первого клинического испытания ¹⁶¹Tb-ПСМА на людях. И они весьма обнадеживающи! У 30 пациентов не было выявлено дозолимитирующей токсичности после шести циклов лечения (до 7,4 ГБк). На основании этих обнадеживающих результатов был инициирован новый этап исследования с дозой 9,5 ГБк.

Радиолигандная терапия ¹⁷⁷Lu-ПСМА доказала свою высокую эффективность при РПЖ, но у некоторых пациентов в конечном итоге наблюдается прогрессирование заболевания. Вероятная причина этому – наличие энергетически защищенных микрометастазов и единичных опухолевых клеток, которые поглощают очень мало излучения из-за своих малых размеров и ограниченной массы. Бета-частицы, испускаемые лютецием-177, имеют среднюю длину пробега ~0,7 мм (диапазон: 0,04–1,8 мм), что значительно превышает размер единичных опухолевых клеток, составляющий всего несколько микрометров (7–13 мкм). В результате большая часть излучения проходит мимо этих крошечных раковых клеток, не доставляя летальную дозу энергии и позволяя болезни прогрессировать.

В отличие от этого, тербий-161 испускает большое количество оже- и конверсионных электронов с гораздо меньшей длиной пробега (нанометры – микрометры). Это обеспечивает точное высокоэнергетическое воздействие непосредственно на единичные опухолевые клетки и микрометастазы, потенциально делая его более эффективным, чем лютеций-177, и приводя к уничтожению этих устойчивых раковых клеток. Кроме того, тербий-161 может дополнительно снизить лучевую токсичность, минимизируя воздействие на окружающие здоровые ткани.

Радиолигандная терапия ¹⁶¹Tb-ПСМА уже доступна в нашем центре.

Исследование VIOLET названо в честь покойного доктора Джона Вайолета, радиоонколога из Онкологического центра Питера МакКаллума в Мельбурне (Австралия), который проявлял большой интерес к терапии оже-электронами. Цель исследования – определить максимально переносимую дозу, профиль безопасности и противоопухолевую активность ¹⁶¹Tb-ПСМА у пациентов с мКРРПЖ (метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы). Терапия проводится в амбулаторных условиях, а ключевые задачи включают измерение поглощенных доз излучения, динамику ПСА, показатели выживаемости и качество жизни по оценке пациентов.

Специализированный подкаст Primo Medico с Сюзанной Амрайн — «Медицина для ушей»

При раке предстательной железы (РПЖ) точное и раннее выявление опухоли и её распространения имеет решающее значение для последующего лечения. Золотым стандартом диагностики в этом случае является ПСМА ПЭТ/КТ. Она также позволяет проводить прицельную и эффективную терапию с использованием радиомеченых лигандов. Я беседую с профессором Маркусом Хартенбахом о тесной связи между терапией и диагностикой — так называемой тераностике — а также о принципах и эффектах радиолигандной терапии. Он является специалистом по ядерной медицине и управляющим директором Minute Medical в Вене.

• [00:48] Почему ПСМА ПЭТ/КТ так важна?
• [03:40] Как работает радиолигандная ПСМА-терапия?
• [05:21] Какие радионуклиды используются?
• [08:28] Почему Вы проводите терапию амбулаторно?
• [11:03] Чем Ваш метод лечения отличается от других терапий?
• [13:00] Насколько хорошо пациенты переносят радиолигандную терапию?
• [14:42] Как Вы оцениваете эффективность лечения?
• [16:37] Можно ли повторить терапию?

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) расширило показания для ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617 (Pluvicto®), одобрив его использование до химиотерапии у пациентов с ПСМА-позитивным метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (мКРРПЖ).

Критерии отбора пациентов:

• ПСМА-ПЭТ-позитивное заболевание
• прогрессирование на фоне андрогендепривационной терапии (АДТ) и одного курса терапии ингибиторами андрогенных рецепторов (ИАР)

Решение принято на основании положительных результатов исследования PSMAfore фазы 3 (NCT04689828).

Мы рады объявить о нашем сотрудничестве с Фондом медстрахования Хорватии (Hrvatski Zavod Za Zdravstvene Osiguranje), который теперь предоставляет своим пациентам доступ к Pluvicto® (ПСМА-радиолигандной терапии) в рамках утвержденных показаний, амбулаторно!

Это гигантский скачок для системы здравоохранения, но всего лишь маленький шаг для пациента, поскольку амбулаторная терапия устраняет необходимость в госпитализации, а сама процедура занимает всего около одного часа.

После недавнего одобрения Pluvicto Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для применения до химиотерапии, мы надеемся, что Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) и другие государственные медицинские страховые фонды в Европе вскоре последуют этому примеру.

💡 Амбулаторно, комфортно для пациента, эффективно!

С гордостью спешим сообщить, что наша клиника получила аккредитацию как Theranostic Center of Excellence (Центр передового опыта в области тераностики) от Европейской ассоциации ядерной медицины (EANM). В настоящее время наше учреждение является единственным в Австрии, удостоенным сертификата EARL.

Вот отзыв одного из наших пациентов:

"Я хотел бы поведать всему миру, что маленькая частная клиника Minute Medical в Вене, возглавляемая профессором Маркусом Хартенбахом, экспертом в области ядерной медицины, является настоящим гигантом в помощи людям, нуждающимся в медицинской помощи, доказав успешное применение новейших научных медицинских исследований в повседневной практике.

Доктор Хартенбах имел смелость пойти против устаревших «универсальных протоколов» в лечении метастатического рака предстательной железы, что является скромной услугой для больных мужчин, которым бы иначе пришлось подвергнуться жестокому и вредному для организма лечению, ухудшающему качество жизни.

О чем идет речь? О терапии, нацеленной на ПСМА, с использованием лигандов Лютеция-177 для лечения метастатического рака предстательной железы, которая обычно трудно или совсем недоступна. По моему опыту, большинство международных врачей следуют «протоколу», согласно которому больные подвергаются общей радиации, химиотерапии и химической кастрации с помощью гормональной терапии, что часто приводит к формированию клеток рака, устойчивых к гормонам, которые больше не поддаются лечению.

Профессор Хартенбах лечит своих пациентов по принципу «индивидуализированного подхода», что означает, что он смело применяет самые современные методы лечения в нужное время. Как это часто бывает в частных клиниках, это пациенты, которые стремятся получить эти терапии за свой счет и на свой страх и риск из желания сохранить свой образ жизни, способность наслаждаться жизнью и свою подвижность, несмотря на ужасную болезнь, которая, по моему мнению, в рамках обычного 'протокола' становится непереносимой для человеческого тела, медленно разрушая все, ради чего стоит жить.

Весь текст пока был составлен преимущественно в третьем лице, чтобы представить мало-мальски объективный отчёт о случае. Однако, к сожалению для меня, я сам страдаю от этого заболевания, и мне потребовался длительный процесс поиска клиники профессора Хартенбаха. Меня зовут Шандор Амбруш, и мне 70 лет.

Я считаю, что мне действительно повезло, что меня проконсультировала мой замечательный семейный врач и терапевт, доктор Андреа Шеленйи из Будапешта, Венгрия, которая обратила моё внимание на существование этой уникальной терапии. Я также благодарен профессору Штефану Фёрстеру из клиники Университета Байройт, который не смог взяться за моё лечение из-за обязательных протоколов в государственных клиниках Германии, но любезно познакомил меня с профессором Хартенбахом.

В январе этого года мне сделали радикальную простатэктомию в Будапеште, и после операции мне диагностицировали метастазы в лимфатических узлах. Я прошел ПСМА-ПЭТ/КТ, которая выявила пораженные узлы. В соответствии с венгерским «протоколом» - идентичным немецкому - мне рекомендовали пройти вышеупомянутые терапии, что вызвало у меня ужас, лишивший меня сна и порождавший кошмары, после которых я просыпался к реальности, ещё более пугающей, чем эти страшные сны. Это продолжалось до тех пор, пока я не встретил профессора Хартенбаха, который убедил меня в моём праве выбора лечения для себя по своему усмотрению.

Я прошел три сеанса терапии лютецием с интервалом в месяц между сеансами. Каждый сеанс продолжался 15 минут, сопровождавшихся приятной образовательной беседой с профессором Хартенбахом о моем здоровье и возможных прогнозах. Я не испытал никаких побочных эффектов ни непосредственно после сеанса, ни до настоящего момента. После завершения лечения я прошел повторную ПСМА-ПЭТ/КТ, которая показала полную ремиссию рака. Конечно, это может измениться со временем, так как с этой болезнью никогда не знаешь, но я надеюсь, что так будет долго. В худшем случае, если болезнь вернется, лечение можно повторить, в зависимости от обстоятельств на тот момент.

Что касается моего текущего состояния, я живу полной жизнью, как и до диагноза. Я также подвижен, как и в последние 50 лет, работаю над своим бизнесом, наслаждаюсь прекрасной семейной жизнью, летаю по Европе хотя бы раз в неделю и несколько раз в год за границу. Я проезжаю на машине десятки тысяч километров в год, и ничего из этого не изменилось с тех пор, как я решил обратиться к профессору Хартенбаху.

С уважением,
Доктор Шандор З. Амбруш"

Европейская ассоциация ядерной медицины (ЕАЯМ) провела свою ежегодную конференцию, EANM24, с 19 по 22 октября 2024 года в Гамбурге, Германия. Конференции EANM известны тем, что демонстрируют последние достижения в области ядерной медицины, которые можно разбить на следующие категории:

• Новые мишени: идентификация новых белков и ферментов в различных видах рака и других заболеваниях
• Новые лиганды: разработка транспортных молекул с улучшенной способностью стыковки
• Новые трейсеры: более мощные радионуклиды с более коротким радиусом радиации, чтобы минимизировать повреждение окружающих здоровых клеток
• Расширенное применение уже известных радиолигандов: открытие известных белков/ферментов в других раках и поражениях.

Как обычно на таких профессиональных встречах, конференция этого года также сосредоточилась на том, как приблизить тераностику к пациентам, освещая технические аспекты, такие как организация клиник, обучение врачей, поток пациентов и улучшение доступа на «последней миле». Стоит особенно отметить одну презентацию из Финляндии, посвященную изучению осуществимости тераностического лечения амбулаторным способом — в чём наша клиника является ярким примером. ¹

Упрощение и унификация регулирующих норм на уровне ЕС еще более улучшит доступ пациентов к терапиям в области ядерной медицины, при этом Австрия представляет собой модель для эффективной практики.

ИИ и ядерная медицина

Искусственный интеллект стал важной темой обсуждения, в частности, его потенциал для улучшения ядерной медицины, например, в интерпретации ПЭТ-сканов. Способность ИИ улучшать диагностику может представлять собой значительный прогресс в точности и эффективности.

Применение тераностики на основе ПСМА и ДОТАТАТЕ

Визуализация и терапия на основе ПСМА и ДОТАТАТЕ стали уже стандартом лечения, и более чем десятилетний накопленный клинический опыт теперь идёт на пользу при разработке новых радиофармпрепаратов и мишеней , таких как ФAПи. Одной из основных тем было расширение терапии ПСМА на более ранние стадии рака предстательной железы (РПЖ) и решение проблемы резистентности путём сокращения интервалов лечения — протокол, который наша клиника ввела одной из первых. Наш оптимизированный протокол состоит из трех сеансов с интервалом в четыре недели вместо обычных шести-восьми, опираясь на исследование нашего главного специалиста по ядерной медицине, профессора Хартенбаха. Такой режим снижает адаптивный потенциал рака, оставаясь при этом переносимым для пациентов.

Революционное влияние ПСМА-ПЭТ/КТ  на принятие клинических решений подтверждается многочисленными исследованиями, подтверждающими её ценность для улучшения диагностики и выживаемости.²

Новейшие открытия соматостатиновых рецепторов в миеломах и ферментов ПСМА в глиомах открывают перспективы для лечения этих видов рака с использованием целенаправленной радионуклидной терапии.³

Новые мишени

Примерно треть РПЖ не экспрессируют ПСМА, что делает терапию на основе ПСМА неэффективной и требует альтернативных маркеров. Одно исследование выявило высокую экспрессию CD13 при ПСМА-отрицательном РПЖ, что делает белок CD13 потенциальной мишенью для тераностики.⁴

Разработка новых радиолигандов и радионуклидов

Среди новых радиолигандов – DOTA-LM3, меченый ¹⁶¹Тербием ([¹⁶¹Tb]Tb-DOTA-LM3), который показал семикратное увеличение поглощения опухолью по сравнению с [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATOC благодаря улучшенной стыковке двумя связующими точками.⁵

Тербий-161 также стал перспективной альтернативой дефицитному Лютецию-177. ¹⁶¹Tb обеспечивает более концентрированное излучение с сохранением благоприятного биораспределения. Этот радионуклид излучает β-излучение, аналогичное Лютецию-177, а также терапевтически активные электроны конверсии и электроны Оже, вместе с излучением низкоэнергетического гамма-луча, что позволяет делать снимки с помощью спектральной КТ.⁶

Белки активации фибробластов (FAPi)

FAPi заслуживает особого внимания. Эти белки, характерные для воспалённых фиброзных тканей, были обнаружены в микроокружении большинства солидных опухолей, предлагая тем самым перспективу для универсальной терапии стромальных раков. Строма играет важную роль в пролиферации рака, питая опухоли и защищая их от иммунного ответа организма. Однако онкологическая реальность гораздо более сложна и неоднородна. Хотя молекулярная визуализация на основе FAPi себя зарекомендовала, терапевтические применения по-прежнему сталкиваются с проблемами, связанными с подходящими лигандами.

Эти основные моменты лишь приоткрывают занавес над знаниями, представленными на EANM24. В будущих публикациях мы углубимся в отдельные темы и исследования, сосредоточив внимание на тех, которые наиболее важны для нашей группы пациентов.

Из EANM ’24 Abstract Book

¹ OP-093 “Establishing a ¹⁷⁷Lu-PSMA treatment site in an oncology outpatient day-ward”, T. Noponen, A. Saikkonen, L. Kääriä, M. Seppänen, K. Mattila, A. Ålgars

² OP-423 “PSMA-PET and PROMISE re-define stage and risk in prostate cancer patients”, M. Karpinski, J. Hüsing, K. Claassen, L. Möller, H. Kajüter, F. Oesterling, V. Grünwald, L. Umutlu, H. Lanzafame, T. Telli, A. Merkel-Jens, A. Hüsing, C. Kesch, K. Herrmann, A. Stang, B. Hadaschik, W. P. Fendle

³ OP-359 “Assessing the theranostic potential of SSTR imaging in advanced multiple myeloma patients - the SCARLET trial”, W. Delbart, I. Karfis, M. Vercruyssen, S. Vercauteren, Z. Wimana, N. Meuleman, P. Flamen, E. Woff
OP-514 “First-In-Human Experience of Peptide Receptor Radionuclide Therapy with ¹⁷⁷Lu-DOTATATE in Patients with Advanced Multiple Myeloma”, W. Delbart, I. Karfis, M. Vercruyssen, S. Vercauteren, Z. Wimana, N. Meuleman, P. Flamen, E. Woff
EP-0113 “Diagnostic utility of ⁶⁸Ga-Prostate-Specific Membrane Antigen-11 PET/CT in glioma recurrence - a prospective analysis”, A. Meena, K. Subramanian, R. Kumar, H. Singh, B. Mittal
EP-0653 “⁶⁸Ga/¹⁷⁷Lu-PSMA theranostics in recurrent high-grade glioma - First study results & future perspectives”, A. Karlberg, B. E. Vindstad, E. M. Berntsen, H. Johansen, T.M. Keil, O. Solheim, S. Kjærnes Øen, T. Skeidsvoll Solheim, L.Eikenes

⁴ OP-424 “CD13 as a Potential Membrane Marker in PSMA-Negative Prostate Cancer: A Complementary or Superior Alternative to PSMA”, Y. Tang, L. Xiao, J. Yang, J. Hou, J. Hong, A. Rominger, K. Shi, S. Hu

⁵ OP-252 “Therapy with the somatostatin receptor antagonist DOTA-LM3 labeled with terbium-161: Interim results of the Phase 0 Study in patients with gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors”, J. Fricke, F. Westerbergh, L. McDougall, C. Favaretto, E. Christ, G. Nicolas, S. Geistlich, F. Borgna, M. Fani, P. Bernhardt, N. van der Meulen, C. Müller, R. Schibli, D. Wild

⁶ OP-515 “When Lutetium-177 DOTATATE Is Not Available: Insights Into Use of Terbium-161 in the Treatment of Metastatic Paraganglioma”, N. Jacobs, O. Kolade, K. Hlongwa, S. More
OP-529 “Mixed-LET ¹⁶¹Tb-ART-101 radiopharmaceutical enhances therapeutic responses in advanced prostate cancer”, M. Bio Idrissou, J. Tromp, H. Comas Rojas, L. Lambert, A.
Pinchuk, Y. Medina, A. Carston, R. Hernandez
OP-532 “Development of [¹⁶¹Tb]Tb-DOTA-HYNIC-panPSMA for targeted radionuclide therapy of prostate cancer”, C. Morgat, D. Vimont, K. Attia

На конференции ESMO 2024 в Барселоне объявлены результаты клинического испытания UpFrontPSMA, и они действительно обнадёживают, что касается будущего лечения РПЖ. Радиолигандная терапия ¹⁷⁷Lu-ПСМА (РЛТ) сделала значительный шаг вперёд в протоколе лечения, теперь опережая химиотерапию доцетакселом. Первоначально введённая после испытания VISION как терапия последней линии для запущенного метастатического кастрационно-резистентного РПЖ у пациентов, подвергшихся интенсивному предварительному лечению, эта РЛТ показала замечательную эффективность и благоприятный профиль безопасности, что позволило ей выдвинуться, так сказать, на передовую лечения. На самом деле, даже кажется, что чем раньше она применяется, тем более она эффективнa.

Обзор испытания

Фаза 2 испытания UpFrontPSMA оценивала эффективность применения ¹⁷⁷Lu-ПСМА до доцетаксела по сравнению с только доцетакселом у пациентов, у которых был только что диагностирован метастатический гормоночувствительный РПЖ (мГЧРПЖ) большого объёма. Экспериментальная группа получила два цикла ¹⁷⁷Lu-ПСМА (по 7,5 ГБк каждый), за которыми последовало шесть циклов доцетаксела, в то время как контрольная группа получила только доцетаксел. Основной конечный результат заключался в достижении недетектируемого уровня простат-специфического антигена (ПСА) после 48 недель — довольно высокая планка для успеха.

Критерии отбора участников

Ключевым критерием отбора была высокая экспрессия ПСМА, при этом пациентам требовалось продемонстрировать SUVmax выше 20 на основе сканирования ⁶⁸Ga-ПСМА ПЭТ/КТ. (Как сообщили исследователи, некоторых пациентов пришлось исключить, несмотря на первоначальное наличие ПСМА-активных очагов. Это исключение произошло из-за того, что андрогенная депривационная терапия (АДТ) до начала лечения привела к снижению экспрессии ПСМА.)

Побочные эффекты

Комбинация ¹⁷⁷Lu-ПСМА с доцетакселом не привела к увеличению токсичности. Наиболее распространённые серьёзные побочные эффекты были одинаковыми в обеих группах:

• фебрильная нейтропения (11% в экспериментальной группе с комбинацией против 10% в контрольной группе с доцетакселом) и
• диарея (6% в группе с комбинацией против отсутствия в контрольной группе).

Единственный отличный побочный эффект в экспериментальной группе — это сухость во рту, известный побочный эффект ¹⁷⁷Lu-ПСМА. Но даже этот был только 1 степени, то есть очень лёгкий.

Будучи целевой терапией, ¹⁷⁷Lu-ПСМА хорошо переносится с меньшим количеством побочных эффектов, что приводит к улучшению качества жизни. В отличие от доцетаксела, который вызывает быстрое снижение качества, пациенты, получавшие ¹⁷⁷Lu-ПСМА, дольше сохраняли хорошее самочувствие, при этом качество жизни снижалось только после введения доцетаксела.

Анализ протокола

Возникли некоторые опасения, что экспериментальную группу, возможно, недодозировали, поскольку применили только два цикла ¹⁷⁷Lu-ПСМА. Обычно применяют три цикла. Однако дизайн испытания был направлен на то, чтобы избежать задержек в стандартном лечении доцетакселом.

В качестве примечания, наша клиника придерживается более строгого протокола с интервалом в четыре недели между циклами, а не шесть-восемь, основываясь на исследованиях профессора доктора Хартенбаха, нашего ведущего специалиста. В целом, немецкие университетские клиники, сыгравшие ключевую роль в разработке ПСМА-таргетных терапий в начале 2000-х годов, накопили значительный опыт в этой области.

Результаты

Результаты испытания были весьма обнадёживающими. У 41% пациентов в группе ¹⁷⁷Lu-ПСМА плюс доцетаксел по окончании 48 недель ПСА в крови не выявился, по сравнению с только 16% в группе с доцетакселом. Эта значительная разница демонстрирует превосходящую противоопухолевую активность терапии ¹⁷⁷Lu-ПСМА перед доцетакселом, без увеличения токсичности. Эти результаты обещают привести к изменениям в стандартах лечения и ввести ¹⁷⁷Lu-ПСМА в лечение мГЧРПЖ на самом раннем этапе.

Это многоцентровое ретроспективное клиническое исследование, инициированное WARMTH^[*], изучило эффективность и безопасность радиолигандной терапии (РЛТ) ²²⁵Ac-ПСМА в лечении метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы (мКРРПЖ). В исследовании приняли участие бы 488 мужчин из Австралии, Индии, Германии и Южной Африки в возрасте от 37 до 90 лет. Большинство пациентов ранее прошли несколько курсов иных терапий, включая химиотерапию, ингибиторы рецепторов андрогенов или РЛТ ¹⁷⁷Lu-ПСМА.

Результаты показывают, что у 73% пациентов наблюдалось снижение уровня ПСА после хотя бы одного цикла РЛТ ²²⁵Ac-ПСМА, при этом у 57% снижение составило 50% или более. Несмотря на такие распространённые побочные эффекты, как ксеростомия и токсичность для костного мозга (со значительной превалентностью нарушений работы костного мозга, наблюдаемых до начала лечения), терапия в целом хорошо переносилась, даже у пациентов с уже имеющимися нарушениями.

Так как исследование носило ретроспективный характер, РЛТ ²²⁵Ac-ПСМА часто применялась в качестве терапии последней линии, когда все другие варианты были исчерпаны и оказались неэффективными.

Было выявлено статистически значимое соответствие между снижением уровня ПСА на 50% и более, отсутствием определённых видов предыдущего лечения, отсутствием отдельных метастазов и отсутствием анемии при начале терапии ²²⁵Ac-ПСМА с продлением как безрецидивной, так и общей выживаемости. Однако количество курсов лечения не коррелировало с улучшением безрецидивной или общей выживаемости.

В заключение, РЛТ ²²⁵Ac-ПСМА показала значительный противоопухолевый эффект при мКРПЖ, даже у пациентов с нарушениями функции костного мозга и почек. Влияние предыдущих терапий и метастатической нагрузки на время до смерти или прогрессирования заболевания предполагает, что пациенты с относительно меньшей степенью запущенности могут извлечь большую пользу из терапии ²²⁵Ac-ПСМА.

Наша клиника предлагает своим пациентам с соответствующим профилем заболевания комбинированную терапию 1 + 2 (один сеанс ²²⁵Ac-ПСМА + два сеанса ¹⁷⁷Lu-ПСМА).

^[*] WARMTH – World Association of Radiopharmaceutical & Molecular THerapy

Этот случай служит иллюстрацией к научным выводам о том, что радиолигандная терапия ¹⁷⁷Lu-ПСМА безопасна и эффективна и может успешно применяться несколько раз в случае рецидива, приближая нас к цели превращения рака из смертельного в хроническое заболевание, как и любое другое. Эта терапия также обеспечивает пациентам значительно лучшее качество жизни, чем затяжная андроген-депривационная терапия (АДТ) или химиотерапия.

У 72-летнего пациента Уильяма Дейли впервые был диагностирован рак предстательной железы (РПЖ) в декабре 2021 года. Несмотря на интенсивное предварительное лечение с несколькими циклами иммунотерапии, криоабляции и лейкинтерапии, заболевание продолжало прогрессировать, распространяясь на лимфатические узлы. Пациент отказался от постоянной антигормональной терапии и химиотерапии из-за побочных эффектов и остановил свой выбор на таргетной радиолигандной терапии ¹⁷⁷Lu-ПСМА. Пациент прошел 2 курса по 3 сеанса терапии в каждом. После первого курса РПЖ ушёл в ремиссию на 1,5 года.

Прочитайте историю г-на Дейли из уст самого пациента :

"Моя история началась в декабре 2014 года, когда мне поставили диагноз РПЖ. Рак был оценен как «среднего риска» с баллом 7 (3+4) по шкале Глисона в 3 из 12 взятых образцов биопсии. На этом этапе рак не метастазировал, но после МРТ было выявлено «внекапсулярное распространение». Я решил не делать операцию и выбрал выжидательную тактику. Я также хотел избежать гормональной терапии.

После ещё одной МРТ выяснилось, что РПЖ находится очень близко к семенным пузырькам, и я обратился к врачу в Форт-Лодердейле, штат Флорида, чтобы он помог мне с лечением. Он провёл 3D-биопсию, которая показала Глисон 8 в предстательной железе. Затем он провёл фокальную криоабляцию, и мой ПСА снизился с 9 до 0,6. Это было сделано в октябре 2017 года.

ПСА продержался на этом уровне около 2 лет, прежде чем начал постепенно расти. Так получилось, что в июле 2020 года мне лечили камень в почке, и в области таза был замечен увеличенный лимфатический узел. После еще одной МРТ мой врач во Флориде предложил пройти иммунотерапию. Его иммунотерапия хорошо показала себя у некоторых пациентов, но в моём случае она оказалась безрезультатной. Тогда мы начали рассматривать вариант терапии ¹⁷⁷Lu-ПСМА у доктора Хартенбаха. Сначала мне сделали сканирование ПСМА в Хьюстоне, штат Техас, чтобы выяснить, подойдёт ли мне терапия. После одобрения я организовал лечение у доктора Хартенбаха. В то время мой ПСА составлял около 48. Это было осенью 2021 года.

После 1 курса (3 инфузий) терапии мой ПСА составил 2,39. Контрольное сканирование ПСМА показало значительное улучшение. Остались всего лишь несколько мест, где рак всё ещё находился в процессе отмирания. Мы остались очень довольны результатами лечения. Это было весной 2022 года, и терапия подарила мне 2 года ремиссии. После тщательного наблюдения за раком со всеми запланированными анализами ПСА снова начал расти. Когда он достиг 23, мы решили, что дополнительная терапия имеет смысл.

Поэтому в декабре 2023 года я начал еще один цикл терапии ¹⁷⁷Lu-ПСМА. Мы также сопроводили терапию препаратом Орговикс. Сканирование ПСМА было проведено в апреле после завершения лечения в феврале 2024 года. Думаю, я могу сказать, что испытал минимальные побочные эффекты от лечения (легкая тошнота в течение нескольких дней и небольшая сухость во рту). Таким образом, меня пролечили 2 курсами (всего 6 инфузий) у доктора Хартенбаха.

На этот раз результаты лечения и сканирования оказались замечательными. Скан ПСМА был чистым, и в заключении говорилось, что у меня «полная ремиссия» в ответ на терапию — мой ПСА сейчас составляет 0,1. Я не мог бы ожидать лучшего результата, и я очень благодарен и счастлив сотрудничеством с доктором Хартенбахом и его командой. Я молюсь о длительной ремиссии.

Ещё раз благодарю доктора Хартенбаха и всю его команду."

Недавнее исследование выявило гиперэкспрессию соматостатиновых рецепторов типа 2 (SSTR2) в опухолях некоторого типа рака молочной железы, в частности гормонозависимых ER+. Это открытие открывает путь к потенциальному использованию хорошо известной тераностической терапии DOTATATE в целях улучшения диагностики и лечения этого типа рака молочной железы. Исследование, включающее доклинические и клинические испытания второй фазы, продемонстрировало многообещающие результаты.

История успеха после 3-x сеансов радиолигандной терапии ПСМА с 1x актинием-225 и 2x лютецием-177

У Шона Кенни впервые диагностировали рак простаты в декабре 2020 года, когда ему только исполнился 51 год. Прежде чем попасть в нашу клинику, он прошёл несколько курсов лечения, включая 6-кратный курс доцетаксела, антигормональную терапию, иммунотерапию и криотерапию. Он решил приостановить АДТ из-за побочных эффектов, но в середине 2023 года ему пришлось возобновить антигормональную терапию фирмагоном и апалутамидом. Рак всё ещё прогрессировал со всё возрастающим поражением костей. Несмотря на положительную реакцию на уровне ПСА, боль и экспрессия ПСМА сохранялись. Ему прописали морфин для облегчения боли. Левый тазобедренный сустав был настолько сильно повреждён, что его пришлось заменить. После 3 лет лечений Шон выбрал таргетную радиолигандную терапию ПСМА (РЛТ), которая привела к удивительной ремиссии всего за один цикл из 3-х сеансов. В связи с сильным поражением скелета мы рекомендовали провести первый сеанс с актинием-225, а два оставшихся - с лютецием-177. Судите сами.

Шон почувствовал облегчение боли через 10 дней после первого сеанса РЛТ ПСМА с актинием-225 и смог отказаться от приёма морфина. Показатели гемоглобина и почек нормализовались после 2-го сеанса РЛТ ПСМА с лютецием-177. Единственным побочным эффектом, который он испытал, была кратковременная лёгкая тошнота и лёгкая усталость после сеанса. На момент контрольной ПСМА-ПЭТ/КТ эти симптомы исчезли. Шон сообщает о хорошем общем самочувствии и восстановлении сил.

Вот история в его собственном изложении:

«Моя история началась ещё в декабре 2020 года, когда мне сообщили, что у меня запущенный рак простаты, который распространился на лимфатическую систему. Это было обнаружено с помощью обычного анализа крови, когда мне исполнилось 50 лет и в анализ включили маркер ПСА. В то время у меня не было каких-либо явных симптомов, я всё ещё пробегал милю за 7 минут и вёл очень активный образ жизни.

Мне назначили гормональное лечение в январе 2021 года после того, как я вернулся из больницы Роял Марсден в Великобритании, где мне сделали сканирование ПСМА (я не мог пройти сканирование в Ирландии в течение 9 месяцев). Позже в 2021 году я начал 6-кратный курс химиотерапии (доцетаксел), а затем 4 недели облучения. В начале 2022 года я прекратил гормональное лечение из-за побочных эффектов (ПСА упал до очень низкого показателя). Восстановив силы, я снова вернулся к жизни, и усталость намного уменьшилась.

Затем, в начале 2023 года, ПСА вновь начал медленно повышаться, поэтому мы решили поехать в США, чтобы пройти иммунотерапию и криотерапию в клинике. В ожидании приёма в эту клинику у меня появилась периодическая боль в левой ноге, о которой я сообщил своему онкологу во время амбулаторного визита. После немедленного рентгена ноги мне сказали, что мне грозит перелом бедренной кости и необходима экстренная замена тазобедренного сустава (тазовая кость была также поражена). Через 2 дня мне заменили сустав, и, когда я снова окреп, я поехал в Америку, чтобы пройти процедуру в надежде, что она снова приведёт меня к ремиссии. К сожалению, это лечение не увенчалось успехом, и через месяц после возвращения домой боль в ногах стала невыносимой из-за метастазов в области таза. Мне снова назначили гормональное лечение и сказали, что я снова пройду облучение.

Моя замечательная жена Брид связалась с американской клиникой, чтобы узнать, есть ли другие варианты. Именно тогда меня направили к профессору Хартенбаху, а остальное, как говорится, - достояние истории. Я отказался ото всех обезболивающих и в ближайшем будущем надеюсь отказаться и от обоих гормональных препаратов. Дальше активное наблюдение и, как говорится, держим кулаки, но, безусловно, эта терапия вернула меня к жизни. 

Спасибо профессору Хартенбаху и его команде.»

В непрекращающейся борьбе с раком радиофармацевтика превратилась в мощное оружие, а альфа-излучатели, такие как актиний-225, астат-211 и свинец-212, быстро завоёвывают популярность. В лечении рака эти альфа-излучающие изотопы произвели революцию, так как таргетная терапия с их применением обладает потенциалом уничтожения злокачественных клеток, при этом сводя к минимуму повреждение окружающих здоровых тканей.

Радиолигандная терапия (РЛТ) ¹⁷⁷Lu-ПСМА с использованием лютеция первоначально получила одобрение в США в качестве крайнего средства после того, как все другие варианты лечения уже исчерпаны. Тем не менее, много исследований в настоящее время изучают потенциал применения этой терапии на более ранних стадиях РПЖ из-за её доказанной безопасности, эффективности и относительно низкого профиля побочных эффектов. На самом деле, радиолигандная терапия очень безопасна. Недавнее исследование показало, что даже 6 сеансов очень хорошо переносятся, что даёт возможность применять эту терапию как поддерживающую в случае рецидива.

Пептид-рецепторная радионуклидная терапия аналогами соматостатина (ПРРТ) за последние две десятилетия значительно продвинулась в лечении нейроэндокринных опухолей (НЭО), пользуясь гиперэкспрессией соматостатиновых рецепторов, характерных для этих опухолей. Те же рецепторы (SSTR1 / SSTR2) присутствуют практически во всех менингиомах, делая ПРРТ подходящим методом лечения. Многие исследования последовательно продемонстрировали эффективность ПРРТ (¹⁷⁷Lu-DOTATATE) у пациентов с менингиомами, особенно в продлении выживаемости без прогрессирования (PFS).

В области медицинской диагностики новаторская процедура ⁶⁸Ga-ПСМА ПЭТ/КТ стала переломным моментом, открыв беспрецедентные возможности для диагностики и лечения РПЖ. Её невиданная доселе точность позволяет врачам визуализировать рак на молекулярном уровне. Она произвела революцию в диагностике, стадировании и индивидуальном подходе к лечению РПЖ, в конечном итоге улучшив результаты для пациентов и изменив весь ландшафт лечения РПЖ. Ниже представлен обзор лишь некоторых из последних исследований.

Ядерная медицина является самой быстрорастущей ветвью медицины, особенно в области онкологии. Она чрезвычайно эффективна и имеет мало побочных эффектов, обеспечивая пациентам более длительную и качественную жизнь по сравнению с традиционными методами лечения, такими как химиотерапия. Она также очень универсальна и применяется при лечении многих видов рака. Наша клиника предлагает не только самые передовые методы лечения, такие как радиолигандная терапия ПСМА с ¹⁷⁷Lu и ²²⁵Ac, а также ¹⁷⁷Lu-Dotatate, но и новейшую диагностическую процедуру ⁶⁸Ga-FAPI ПЭТ/КТ. Эта процедура особенно хорошо подходит для таких видов рака, как рак молочной железы, толстой кишки и поджелудочной железы, и представляет собой новаторский подход к точной диагностике. Здесь вы можете узнать больше о FAPI в диагностике.

Клиническое исследование, оценивающее эффективность и безопасность радиолигандной терапии ¹⁷⁷Lu-ПСМА для лечения мКРРПЖ у пациентов восьмидесяти лет и старше, показало, что эта терапия безопасна и эффективна также для пожилых. Более того, пациенты, которые ранее не проходили химиотерапию, продемонстрировали лучший и более длительный ответ на лечение как с точки зрения общей выживаемости, так и выживаемости без прогрессирования.

Основная сложность лучевой терапии в лечении рака заключается в достижении оптимального уровня радиации в опухолях и метастазах, который бы эффективно уничтожал раковые клетки, при этом сводя вред для окружающих здоровых тканей к минимуму. Комбинация стереотаксической лучевой терапии (SBRT) и внутренней радиолигандной терапии (РЛТ) ¹⁷⁷Lu-ПСМА, по-видимому, является способом максимизировать лечение олигометастатического рака предстательной железы.

Недавнее исследование продемонстрировало значительное увеличение медианы биологически эффективной дозы (BED) до 159 Гр совместным применением ¹⁷⁷Lu-ПСМА РЛТ и SBRT. Важно отметить, что это было достигнуто без существенных побочных эффектов, в то время как лишь внешнее облучение обычно не превышает 70 Гр. SBRT, стратегически применяемая после РЛТ, точно нацеливается на любые оставшиеся ПСМА-положительные метастазы, для локализации которых после РЛТ проводится контрольная ПСМА ПЭТ/КТ.

В сотрудничестве с нашими партнерами, специализирующимися на таких видах лечения как кибер-нож, SBRT и протонная/С-ионной терапии, наша клиника координированно предлагает все эти методы лечения. Мы стремимся предоставить нашим пациентам передовое онкологическое лечение, обеспечивая точность и высочайшие стандарты ухода.

Рак - коварное заболевание. Он формирует специфическую микросреду еще до появления самих раковых клеток, что затрудняет его диагностику на решающей ранней стадии. Благодаря новому «трейсеру» для обнаружения альфа-рецептора FAP на фибробластах, связанных с раком (CAF), теперь можно выявить эти «отпечатки пальцев» рака, подобно дактилоскопическому порошку. Раннее диагностирование кардинально улучшает принятие терапевтических решений, что и продемонстрировало новейшее исследование.

Другое исследование подтвердило превосходство ⁶⁸Ga-FAPI ПЭТ/КТ над ¹⁸F-ФДГ, столпом онкологической диагностики, в выявлении метастазов и рецидивов локальных злокачественных новообразований у пациентов с запущенным метастатическим раком поджелудочной железы. Более того, интенсивность (SUV) очагов на снимках была выше. FAPI нацелен на микросреду солидных опухолей, которая особенно характерна для таких видов рака, как саркома, рак молочной железы, толстой кишки и поджелудочной железы. Излишне говорить, что более точная диагностика обеспечивает лучший выбор терапии. ⁶⁸Ga-FAPI предлагается в нашей клинике.  Свяжитесь с нами для консультации и записи.

Подробнее о диагностике FAPI читайте здесь.

Радиолигандная ПСМА-терапия изотопом лютеция ¹⁷⁷Lu доказала свою высокую эффективность против метастатического рака предстательной железы. Тем не менее, всё ещё остаётся доля пациентов, на которых это лечение не оказывает своего действия. Возможной причиной может являться недостаточная доза облучения раковых клеток, так что им удаётся выжить. Поэтому сейчас ученые экспериментируют с другим изотопом тербием-161 (¹⁶¹Tb), который наряду с бета-излучением излучает более широкий диапазон энергий, а именно конверсию и Оже-электроны. Тербий-161 обладает свойствами распада, аналогичными 177-лютецию, с периодом полураспада около 7 дней, но более высокой разрушительной силой из-за одновременного излучения электронов конверсии и Оже. Их малый радиус излучения позволяет им высвобождать всю свою энергию непосредственно в раковых клетках, практически не повреждая соседние здоровые клетки.

ПСМА ПЭТ/КТ в настоящее время является столпом онкологического стадирования рака предстательной железы (РПЖ), особенно при наличии метастазов, а также инструментом для подбора подходящего лечения (приемлемость радиолигандной терапии ¹⁷⁷Lu-ПСМА). Новейшее исследование установило, что она также может быть использована для оценки эффективности лечения ингибиторами андрогенных рецепторов (ИАР).

Исследование компании Novartis PSMAfore (клиническое исследование фазы III ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617 у пациентов с мКРРПЖ, ранее не получавших таксаны) не только достигло своей первичной конечной точки — выживаемости без радиологического прогрессирования (рВБП), но и показало потрясающие результаты, которые могут изменить клиническую практику, как было представлено на конференции ESMO 2023. Радиолигандная терапия (РЛТ) ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617 у пациентов, не подвергавшихся химиотерапии, привела к медиане рВБП в 12 месяцев по сравнению с 5,6 месяцами в контрольной группе при стандартном лечении. РЛТ также лучше переносится с меньшим количеством побочных эффектов 3-й степени. Результаты могут свидетельствовать о том, что чем в более ранней стадии заболевания применяется РЛТ, тем она эффективнее. Наша собственная клиническая практика, безусловно, это подтверждает.

Являясь редким (орфанным) и в общем-то медленно растущим типом рака, некоторые нейроэндокринные опухоли (НЭО) тем не менее ассоциируются с быстрым прогрессированием и плохим прогнозом. Изначальная лицензия ¹⁷⁷Lu-DOTATATE (Lutathera®) была выпущена на основании результатов исследования NETTER-1 для неоперабельных НЭО средней кишки. В настоящее время по результатам исследования NETTER-2 ¹⁷⁷Lu-DOTATATE также продемонстрировала свою эффективность у пациентов с запущенными гастроэнтеропанкреатическими НЭО (ГЭП-НЭО) 2 и 3 степени (G2, G3), причем в качестве терапии выбора или первой линии для впервые диагностированных пациентов.

Белок активации фибробластов (FAP) сверхэкспрессируется в микроокружении опухоли или строме более 90% солидных опухолей, что делает его перспективной мишенью как для терапии, так и для молекулярной диагностики. Молекулярная визуализация, нацеленная на FAP, быстро набирает обороты в диагностике рака. Она особенно подходит в случае раков с сильной десмопластической реакцией (образующей фиброзную ткань), таких как рак молочной железы, толстой кишки и поджелудочной железы.

Производство радиолигандов — это чрезвычайно сложный и чувствительный ко времени процесс, потому что радиофармпрепараты (РФП) должны быть «доставлены» непосредственно в раковые клетки в течение нескольких дней после их синтеза. Это, собственно, то, что представляет собой персонализированная таргетная радионуклидная терапия, поменявшая правила игры в онкологии. Наличие собственной лаборатории и высококвалифицированных радиохимиков помогает нам обслуживать наших пациентов своевременно и с максимально возможной гибкостью.

В некоторых случаях рак предстательной железы (РПЖ) никогда не образовывает метастазы и прогрессирует до клинических симптомов, что определяется как клинически незначимый рак. Точный диагноз, способный дифференцировать клинически значимые и незначимые поражения, приводит к лучшему управлению заболеванием. Последние исследования нашей рабочей группы показали, что комбинированная гибридная визуализация с использованием [¹⁸F] фторметилхолина (FMC) ПЭТ и [⁶⁸Ga]Ga-ПСМА^HBED-CC конъюгата 11 (ПСМА)-ПЭТ более чувствительна к выявлению клинически значимого РПЖ по сравнению с только мультипараметрической МРТ. ПСМА ПЭТ является ведущим методом в этом гибридном подходе и на самом деле более надежна, чем только МРТ.

Как показали многочисленные исследования радиолигандной терапии ¹⁷⁷Lu-ПСМА, снижение ПСА более чем на 50% приводит к статистически значимому повышению общей выживаемости. Результаты нашей клиники демонстрируют воспроизводимость этих результатов. После 3 сеансов ¹⁷⁷Lu-ПСМА ПСА среди наших пациентов снизился в среднем на 68%. Поддержание ремиссии и повышение качества жизни наших пациентов остаются нашими главными целями.

После одобрения американским Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) в марте 2022г., в декабре 2022г. Европейское агентство лекарственных средств (EMA) также одобрило Pluvicto® (лютеция-177 випивотид тетраксетан) производства Новартис для таргетной радиолигандной терапии прогрессирующего ПСМА-положительного метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы. Одобрение EMA основано на результатах исследования ФАЗЫ III VISION, которое продемонстрировало, что «радиолигандная терапия с ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617 продлевает как выживаемость без радиографической прогрессии, так и общую выживаемость пациентов с прогрессирующим ПСМА-положительным метастатическим кастрационно-резистентным РПЖ при комбинировании со стандартным лечением»^[1]. Плувикто® должен применяться одновременно с андроген-депривационной терапией (АДТ) у взрослых пациентов, ранее прошедших лечение ингибиторами андрогеновых рецепторов и химиотерапию таксанами. «Лютеций-177-ПСМА был разработан Немецким онкологическим исследовательским центром (DKFZ) в сотрудничестве с Гейдельбергской университетской больницей и Гейдельбергским университетом».^[2]

^[1] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa2107322

^[2] https://www.krebsinformationsdienst.de/aktuelles/2022/news059-metastasierter-prostatakrebs-zulassung-pluvicto-lutetium-177-psma-617-europa.php 

С огромной радостью и гордостью мы сообщаем, что наш коллега профессор д-р Александр Хауг был удостоен Европейской премии в области ядерной медицины 2022.

Профессор Хартенбах проводит интервью с пациентом о его опыте радиолигандной терапии ¹⁷⁷Lu-ПСМА. Пациенту А.Г., самому молекулярному биологу, в сентябре 2018 года в возрасте 69 лет был поставлен диагноз метастатический рак предстательной железы. После обычного стандартного лечения (химио- и антигормональная терапия) все еще наблюдались остатки первичной опухоли в простате, а также метастазы в лимфатических узлах и кости. На сегодняшний день А.Г. прошел 9 сеансов (3 цикла) терапии ¹⁷⁷Lu-ПСМА за последние три года, начиная новый цикл каждый раз, когда в результате рутинного контроля ⁶⁸Ga-ПСМА ПЭТ/КТ обнаруживал раковые очаги, экспрессирующие ПСМА. Терапия показала себя чрезвычайно успешной для А.Г.: высокий ответ и почти никаких побочных эффектов. Таргетная радиолигандная терапия значительно приближает нас к цели сделать рак предстательной железы просто еще одним контролируемым хроническим заболеванием, в то же время сохраняя достойное качество жизни, таким же как, например, диабет.

• [00:45] Можешь ли ты рассказать нам о своём диагнозе рака предстательной железы и первых шагах, которые ты предпринял? Как ты воспринял ограничения, накладываемые стандартными методами лечения, и что побудило тебя искать альтернативы? 
• [06:13] Как бы ты оценил побочные эффекты и эффективность радиолигандной терапии по сравнению со стандартными методами лечения?
• [10:07] Каков твой личный опыт с побочными эффектами, такими как сухость во рту (ксеростомия) или проблемы с почками после нескольких циклов радиолигандной терапии?
• [12:00] Важность комбинированного терапевтического подхода, включая гормональную терапию и облучение ионами углерода.
• [15:44] Что лично помогло тебе справиться с болезнью и сохранять оптимизм относительно будущего?

Клиническое исследование терапии лютецием-177 на основе FAPi, проведенное Всеиндийским институтом медицинских наук в Нью-Дели, было нацелено на изучение терапевтической эффективности и безопасности ¹⁷⁷Lu-DOTAGA.(СА.FAPi)₂ у пациентов с радиойод-рефрактерным дифференцированным раком щитовидной железы (РР ДРЩЖ). 15 пациентов с прогрессирующим заболеванием, предварительно уже подвергнутых интенсивному лечению (мин. 2 вида терапии ленватинибом и/или сорафенибом), были отобраны на основе FAPi ПЭТ/КТ. В среднем проводилось по 3 сеанса по 2 ГБк в течение 8-недельного интервала.

TheraP, клиническое исследование фазы II, сравнивающее радиолигандную терапию лютецием ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617 с химиотерапией с использованием кабазитаксела, завершилось явным преимуществом ¹⁷⁷Lu-ПСМА перед химиотерапией.

После завершения клинических испытаний Vision, ассоциации урологов постепенно начинают актуализировать свои рекомендации по диагностике и лечению рака предстательной железы (РПЖ). Европейская ассоциация урологов (ЕАУ) теперь настоятельно рекомендует:

• ПСМА ПЭТ/КT (с галлием-68 или фтором-18) как более точный чем КТ и сцинтиграфия костей скелета метод диагностики при стадировании РПЖ высокого риска (ПСА > 20 нг/мл, или Глисон > 7, или клинически пальпируемая опухоль в обеих долях (cT2c)), и
• ¹⁷⁷Lu-ПСМА в качестве терапии первого выбора для предварительно пролеченных (АДТ) пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (mCRPC) с одним или несколькими метастатическими поражениями, демонстрирующими высокий уровень ПСМА на диагностическом радиомаркированном ПСМА ПЭТ/КТ.

https://uroweb.org/guidelines/prostate-cancer/summary-of-changes

И то, и другое доступно в нашем учреждении. Запишитесь на приём прямо сейчас.

Фтор-18 является широко используемым изотопом при проведении ПСМА-ПЭТ/КТ для стадирования рака предстательной железы из-за его более длительного периода полураспада и более высокой производственной мощности по сравнению с галлием-68. Последнее исследование, однако, продемонстрировало превосходство галлия-68 из-за очагового неспецифического накопления фтора-18 в костях ребер и таза. Без последующих дополнительных обследований или каких-либо морфологических данных, свидетельствующих о коморбидности, это может быть неправильно истолковано как метастазирование в кости. В то время как неспецифическое накопление в других тканях и физиологическое накопление в ганглиях могут быть отфильтрованы, накопление в костях, как правило, приводит к ложной интерпретации и неправильному диагнозу. Метастазы в кости всё-таки встречаются у 10% пациентов с впервые диагностированным раком предстательной железы и у 80-90% пациентов в запущенной стадии. Чрезмерное стадирование пациента может привести к неадекватным решениям о дальнейшей терапии, особенно в случае раннего биохимического рецидива. Читать далее.

Сколько сессий и как часто требует ПСМА терапия с изотопом лютеция? Стандартный цикл состоит из 3 сеансов с интервалом от 6 до 8 недель. Наша более строгая схема из первоначальных 3 сессий с интервалом всего в 4 недели продемонстрировала >80% эффективности даже среди пациентов, прошедших интенсивное предварительное лечение. ПСМА терапии не важно, «где» находятся метастазы: в лимфатических узлах, в костях, в легких, в печени или даже в области самой простаты. Обычные «жертвы» лигандов ПСМА, слюнные железы и почки, не страдают существенно при таком режиме. Подробнее читайте здесь.

Ознакомиться с другими научными публикациями нашей команды по этой теме можно здесь.

23 марта 2021г. компания "Новартис" обнародовала положительные результаты фазы III клинического испытания радиолигандной терапии ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617 у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (mCRPC) после химиотерапии таксаном и нескольких сеансов андрогенной депривационной терапии (АДТ). Среди пациентов, которые подверглись комбинированному лечению радиолигандами ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617 и лучшему стандартному лечению, терапия продемонстрировала медиану повышения общей выживаемости в 4,0 месяца, а также медиану выживаемости без прогрессирования рака в 5,3 месяцев в течение медианы наблюдения в 20,9 месяца по сравнению с контрольной группой только с лучшим стандартным лечением.

Преимущества терапии ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617 продемонстрировали последовательность независимо от применяемого стандартного лечения, демографических характеристик и характеристик заболевания. Снижение простатспецифического антигена (ПСА) на 50-80% (увеличение ПСА обычно ассоциируется с ростом опухоли) также было значительно более распространенно среди группы ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617.

Эти обнадеживающие результаты привели Новартис к запуску новых исследований в фазе III среди пациентов, которые не подвергались химиотерапии, а также и на еще более ранней стадии - комбинируя ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617 с антигормональной терапией по сравнению только с антигормональной терапией.

Frontiers in Urology

Рабочая группа во главе с профессором Маркусом Хартенбахом продемонстрировала исключительную диагностическую ценность ПСМА-ПЭТ/МРТ в случае рака предстательной железы, подтвержденного биопсией. ПСМА-ПЭТ/МРТ обеспечило точное стадирование недавно диагностированного рака простаты. Наряду с этим, в результате информации, полученной с помощью гибридной визуализации, стратегия лечения была скорректирована почти для трети пациентов. Научное исследование было опубликовано в журнале Clinical Cancer Research.

Рабочая группа во главе с профессором Маркусом Хартенбахом смогла продемонстрировать превосходство ПЭТ ПСМА в диагностике биохимического рецидива рака предстательной железы даже при низких уровнях ПСА. Кроме того, этот метод диагностики значительно пополняет информацию, предоставляемую стандартными КТ/МРТ, тем самым приводя к изменениям в стратегии лечения у значительного числа пациентов. ПСМА-положительные поражения были обнаружены у 85,5% пациентов, тогда как у 57,3% МРТ или КТ предварительно не выявили подозрений. Показатели выявления составили 65% при уровне ПСА от 0,2 до <0,5 нг/мл, 85,7% для 0,5-<1, 85,7% при уровне от 1 до <2 и 100% при уровне ≥2. ПЭТ ПСМА привёл к решению об изменениях в лечении у 74,6% пациентов (p < 0,001), причем для 86% из них была назначена терапия, направленная на метастазы. Научная статья была опубликована в журнале «European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging».

Маркус Хартенбах получает награду Совета по онкологии «Молодой исследователь» Североамериканской ассоциации ядерной медицины.