Пептид-рецепторная таргетная радионуклидная терапия аналогами соматостатина

Что такое пептид-рецепторная радионуклидная терапия (ПРРТ) с ¹⁷⁷Lu-DOTATATE?

Пептид-рецепторная радионуклидная терапия (ПРРТ) с ¹⁷⁷Lu-DOTATATE представляет собой таргетную лучевую терапию нейроэндокринных опухолей (НЭО), которая использует рецепторы соматостатина на поверхности раковых клеток для доставки радиофармацевтических препаратов и непосредственного уничтожения опухоли и метастазов с минимальным уроном окружающим здоровым тканям.

НЭО редки и очень различны по своей природе, чаще всего они возникают в желудочно-кишечном тракте. В основном, НЭО растут в клетках, которые выделяют гормоны, отсюда название нейроэндокринные. На поверхности клеточной мембраны этих опухолей и их метастазов в обилии присутствуют рецепторы соматостатина (повышенная экспрессия на медицинском жаргоне). Соматостатин (пептид по своему химическому составу) является естественным гормоном, циркулирующим в организме, вырабатываемым главным образом нервной и пищеварительной системами. Современная медицина использует синтетические аналоги соматостатина (SSA), такие как DOTATOC и DOTATATE, для доставки радиоактивных материалов в клетку, как для диагностических, так и для терапевтических целей. Отсюда и название этой медицинской области – тераностика, т.е. сочетание терапии и диагностики одной и той же мишени.

Как работает диагностика?

Для этой цели, например, DOTATATE метят радиоактивным веществом, или радионуклидом, галлием ⁶⁸Ga, создавая таким образом особый тип радиофармпрепарата, называемый радиопептидом. После этого радиопептиды вводятся пациенту внутривенно и проводится ПЭТ/КТ, что позволяет обнаружить места скопления радиопептидов и таким образом четко и точно визуализировать местонахождение опухолей и метастазов.

Точное стадирование (определение стадии) НЭО очень важно для оптимального лечения. Хирургия в основном является единственно возможным методом лечения, если первичная опухоль еще не метастазировала. Метастазы, к сожалению, очень распространены. Более того, поскольку НЭО практически не вызывают симптомов на начальных стадиях, зачастую их обнаруживают лишь на более поздних стадиях с уже имеющимися метастазами. ПЭТ/КТ позволяет обнаружить до 50% больше раковых очагов, чем «нормальная» визуализация. Таким образом, ⁶⁸Ga-DOTATATE ПЭТ/КТ может отобрать пациентов, которым поможет операция. ПЭТ/КТ также необходимо для оценки того, применима ли сама ПРРТ, поскольку её успех зависит от наличия (или экспрессии) рецепторов соматостатина. Следовательно, уже до начала терапии можно определить, окажет ли она желаемый эффект на все существующие опухолевые очаги.

В 2018 году Ассоциация онкологических центров в США (NCCN), чьи рекомендации в онкологии применяются для лечения рака, добавила ⁶⁸Ga-DOTATATE ПЭТ/КТ в свои руководящие принципы в качестве подходящего диагностического инструмента наряду с уже распространенными методами локальной анатомической визуализацией (КТ, МРТ или эндоскопическое УЗИ). Общество ядерной медицины и молекулярной визуализации (SNMMI) закрепило за ПЭТ/КТ статус предпочтительного метода визуализации для первоначальной диагностики, отбора пациентов для ПРРТ и локализации неизвестных первичных опухолей.

Как проводится терапия?

Для ПРРТ аналог соматостатина метят другим радионуклидом: бета-излучателем лютецием 177 (¹⁷⁷Lu). Радиопептиды вводят внутривенно, после чего они отправляются самостоятельно искать свою цель – раковые клетки. После привязывания к раковым клеткам излучатели начинают их разрушать. Тот факт, что радиус излучения лютеция очень локализован (средний радиус проникновения лютеция в окружающие ткани составляет 0,3 мм), значительно снижает побочный ущерб, которым часто сопровождается традиционное облучение.

Другой бета-излучатель иттрий 90 (⁹⁰Y) раньше применялся для более объёмных опухолей в силу его более сильного излучения и более глубокого проникновения в ткани, но он не продемонстрировал превосходства по сравнению с ¹⁷⁷Lu. Радиотаргетная терапия отличается своим индивидуальным подходом. Поэтому врач посоветует Вам, какой излучатель, в каком количестве или в какой комбинации применить в зависимости от Вашего конкретного случая.

Процедура

Сама процедура занимает около 15-20 минут и предшествует и сопровождается инъекцией раствора аминокислот, который защищает почки от повреждений. Радиопептиды вводятся пациенту внутривенно. В поддерживающих целях, чтобы уменьшить нагрузку на почки, необходимо пить много жидкости до и после терапии. Покинуть клинику можно сразу после терапии. О конкретных мерах предосторожности, касающихся радиации, мы подробно проинформируем Вас заранее.

Стандартный первоначальный курс лечения состоит из 4 сеансов с 8-недельным интервалом, сопровождаемый ⁶⁸Ga DOTATATE-ПЭТ/КТ через 6-7 недель после четвертого сеанса для оценки действенности терапии. Может понадобиться промежуточная ПЭТ/КТ в целях оценки действенности проводимого лечения. В дальнейшем возможны дополнительные курсы.

В последующие дни

Рекомендуется пить как можно больше жидкости (около 2,5 - 3 литров) с тем, чтобы ускорить выведение радиоактивных веществ из организма, и по возможности избегать излишних физических нагрузок. В последующие 2-3 дня возможно появление чувства усталости. В целях предосторожности в последующие 3 дня постарайтесь избегать контактов с беременными женщинами и маленькими детьми. Вы не представляете опасности для окружающих.

Воздействие

В перспективных испытаниях по допуску препарата Лутатера® (= 177Lu-DOTATATE) в нейроэндокринных опухолях желудочно-кишечного тракта было продемонстрировано значительное преимущество перед обычной терапией октреотидом. Кроме того, эта форма терапии показала очень низкий профиль побочных эффектов.

Возможные побочные эффекты

Побочные эффекты этой терапии вызваны тем, что в некоторой степени другие органы также содержат рецепторы соматостатина и, следовательно, также привлекают радиопептиды.

Наиболее распространенными побочными эффектами ПРРТ являются тошнота и рвота (их обычно можно избежать с помощью профилактических препаратов), боль в животе и временное незначительное выпадение волос. Лишь среди небольшого количества пациентов были выявлены значительные изменения в картине крови.

Виды нейроэндокринных опухолей (НЭО)

Классификация

НЭО различаются по агрессивности и классифицируются от G1 до G3 на основе:

морфологической дифференциации,
уровеня экспрессии белка Ki-67 (индекс пролиферации), связанного с клеточным делением, и
степени митотической активности.

Степень морфологической дифференциации описывает, насколько похоже здоровым клеткам выглядят раковые клетки под микроскопом.

Высокодифференцированные клетки больше похожи на здоровые клетки.
Низкодифференцированые клетки менее похожи на здоровые клетки.

Митотическая активность и Ki-67 являются маркерами того, как быстро опухолевые клетки растут и делятся.

Чтобы определить митотическую активность, делящиеся клетки, содержащиеся в определенном поле зрения, подсчитывают под микроскопом.

Ki-67 - это белок в клетках, который увеличивается по мере их подготовки к делению. Индекс Ki-67 является показателем того, как быстро делятся раковые клетки. Если в поле зрения много клеток с Ki-67, это означает, что клетки делятся быстро.

Степень G1 (низкая): число митозов <2 в 10 полях зрения и Ki-67 <3%. Эти клетки делятся медленно и, следовательно, медленно растут.
Степень G2 (умеренная): число митозов 2–20 в 10 полях зрения и индекс Ki-67 3–20%. Эти клетки делятся с умеренной скоростью.
Степень G3 (высокая): число митозов >20 митозов в 10 полях зрения и Ki-67 >20%. Эти клетки делятся с высокой скоростью и, следовательно, быстро растут.

НЭО степени разделены на подгруппы: умеренно дифференцированные G3 НЭО и низкодифференцированные нейроэндокринные карциномы (НЭК) с более агрессивным поведением.

Неоперабельные (например, метастатические) высокодифференцированные опухоли G1 и G2 и G3 НЭО с высокой экспрессией рецепторов соматостатина потенциальноподдаются лечению ПРРТ.

НЭО чаще всего возникают в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и легких (легочные карциноиды), но также поражают и другие органы. Сами НЭО могут быть гормонально активны, т.е. могут выделять различные виды гормонов, что может влиять на то, как чувствует себя пациент. Они могут вызвать диарею, приливы жара, зуд и т.д.

Поджелудочная железа:

Инсулиномы сопровождаются гиперсекрецией инсулина, гормона, контролирующего уровень сахара в крови, и вызывают гипогликемию или низкий уровень сахара в крови.

Глюкагономы, наоборот, производят глюкагон, гормон, который повышает уровень сахара в крови.

Гастриномы выделяют гормон гастрин, который помогает переваривать пищу, но может вызвать язвы желудка.

Соматостатиномы производят дополнительный соматостатин, который влияет на то, как организм вырабатывает другие гормоны, в частности ингибирует панкреатическую, билиарную, желудочную и кишечную секрецию.

ВИПомы вырабатывают гормон, называемый вазоактивным пептидом, который вызывает высвобождение других гормонов и вызывает сильную диарею.

Щитовидная железа:

Медуллярные карциномы щитовидной железы представляют собой НЭО парафолликулярных или С-клеток щитовидной железы и вызывают гиперсекрецию гормона кальцитонин, роль которого в организме заключается в регулировании кальций-фосфорного обмена.

Надпочечники:

Феохромоцитомы гормонально активная опухоль хромаффинных клеток, расположенных в надпочечниках. Они выделяют гормоны катехоламины, такие как адреналин, которые регулируют сердцебиение, обмен веществ и кровяное давление.

Параганглиомы образуются вблизи определенных кровеносных сосудов и нервов вне надпочечников. Этот тип НЭО также может секретировать катехоламины, такие как адреналин, ответственный за реакцию ««бей или беги». Это может вызвать повышенное кровяное давление, учащенное сердцебиение, потоотделение, головную боль и дрожь.

Нейробластомы образуются в незрелой нервной ткани (нейробластах) в надпочечниках, шее, грудной клетке или спинном мозге.

Нейробластома может также выделять гормоны и может вызывать диарею, лихорадку, повышенное кровяное давление, сердцебиение, покраснение кожи, потоотделение.

Этот вид терапии должен проводиться в тесной консультации с нами и лечащим онкологом. Для консультации и планирования терапии свяжитесь, пожалуйста, с нами напрямую. Дополнительную информацию можно также найти в разделе публикаций на этом сайте и в информационной брошюре производителя.