In einem früheren Beitrag haben wir über die ENZA-p-Studie berichtet, die gezeigt hat, dass die Kombination von Enzalutamid mit adaptiv dosiertem ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 das PSA-progressionsfreie Überleben bei Männern mit aggressivem, metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC) deutlich verbessert – im Vergleich zur alleinigen Enzalutamid-Therapie. Eine neue Substudie, die jetzt im Fachjournal Nature Cancer erschienen ist, liefert tiefere Einblicke in einen der wichtigsten Wirkmechanismen: die rasche Hochregulation von PSMA unter Enzalutamid. Dieses Phänomen wird in der klinischen Praxis schon seit längerem beobachtet und wird in unserer Klinik bereits aktiv umgesetzt. Die ENZA-p-Bildgebungsstudie liefert nun hochwertige, prospektive Daten, die den prädiktiven Wert und die therapeutische Bedeutung dieses Effekts bestätigen.

Studiendesign

In der Substudie wurden 154 von 160 behandelten Patienten ausgewertet (von insgesamt 162 randomisierten Patienten). Die Patienten waren 1:1 randomisiert worden auf Enzalutamid allein oder Enzalutamid plus adaptiv dosiertes ¹⁷⁷Lu-PSMA-617. Alle Patienten erhielten eine ⁶⁸Ga-PSMA-PET/CT zu Studienbeginn. Bei 154 Patienten wurde zusätzlich eine Kontroll-PET/CT am Tag 15 nach Beginn der Enzalutamid-Therapie durchgeführt. Im Mittelpunkt der Analyse stand die Veränderung des ganzkörper PSMA-SUVmean und deren Zusammenhang mit dem Behandlungsergebnis, insbesondere dem PSA-progressionsfreien Überleben.

Wichtigste Ergebnisse

Eine frühe PSMA-Hochregulation ist sehr häufig: Bei 68% der Patienten (105 von 154) stieg der ganzkörper SUVmean bereits innerhalb von nur zwei Wochen nach Beginn der Enzalutamid-Therapie an.

Diese Veränderung erwies sich als starker Prädiktor für den Nutzen einer Kombinationstherapie:

• Bei Patienten mit PSMA-Hochregulation betrug das mediane PSA-progressionsfreie Überleben 13,1 Monate unter der Kombinationstherapie gegenüber nur 5,8 Monaten unter Enzalutamid allein.
• Bei Patienten mit PSMA-Abfall zeigte sich hingegen kaum ein zusätzlicher Nutzen durch die Radioligandentherapie (ca. 12,5 Monate unter Enzalutamid allein vs. ca. 13,3 Monate unter Kombination).

Besonders wichtig: Die PSMA-Veränderungen waren nahezu ausschließlich tumorspezifisch. In physiologischen PSMA-exprimierenden Geweben (z. B. Speicheldrüsen oder Blutpool) kam es zu keinen relevanten frühen Veränderungen. Damit ist nicht zu erwarten, dass die zusätzliche Gabe eines Androgenrezeptor-Inhibitors die typischen Nebenwirkungen wie Mundtrockenheit (Xerostomie) verstärkt.

Zwei unterschiedliche Tumorverhalten

Das Ausmaß und die Richtung der PSMA-Veränderung zeigen deutliche biologische Unterschiede. Stärkere Anstiege (meist über 10%) gehen mit aggressiverem Tumorverhalten und schnellerem Fortschreiten unter alleiniger Enzalutamid-Therapie einher.

Der frühe PSMA-Anstieg scheint eine Stressreaktion der Krebszellen auf die Blockade der Androgen-Signalwege zu sein. Diese Tumoren (bzw. Tumorzellpopulationen – Prostatatumoren sind meist heterogen) reagieren besonders empfindlich auf die Androgenblockade, indem sie vermehrt PSMA auf ihrer Oberfläche bilden. Gleichzeitig sind sie jedoch aggressiver und passen sich schneller an. Deshalb schreiten sie unter Enzalutamid-Monotherapie oft rasch voran. Die Hinzugabe von ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 ermöglicht es, genau diese Stressreaktion therapeutisch zu nutzen und gezielt Strahlung in die Krebszellen einzubringen.

Im Gegensatz dazu scheinen Tumoren, die PSMA frühzeitig herunterregulieren, stärker und einheitlicher von der Androgen-Signalgebung abhängig zu sein. Hier unterdrückt Enzalutamid das Tumorwachstum sehr wirksam, wobei der PSMA-Abfall eine Folge dieser effektiven Blockade ist. Diese Tumoren sind weniger heterogen und weniger auf PSMA angewiesen – daher bringt die zusätzliche Radioligandentherapie hier nur wenig Zusatznutzen.

Zwei synergistische Wirkmechanismen

Der Vorteil in der Hochregulations-Gruppe beruht wahrscheinlich auf zwei sich ergänzenden Effekten:

1. Bessere Zielansteuerung – Durch die höhere PSMA-Exprimierung kann deutlich mehr Radioliganden (und damit mehr Strahlung) in die Tumorzellen gelangen.
2. Radiosensibilisierung – Enzalutamid beeinträchtigt die DNA-Reparaturmechanismen der Krebszellen (u. a. die homologe Rekombination). Dadurch werden die Zellen empfindlicher gegenüber strahleninduzierten Schäden.

In der Gruppe mit PSMA-Abfall spielt die Radiosensibilisierung nur eine untergeordnete Rolle, da aufgrund der geringeren PSMA-Exprimierung weniger Strahlung in die Tumorzellen gelangt.

Dagegen kann die Radiosensibilisierung dann stärker zum Tragen kommen, wenn die Strahlung unabhängig von PSMA verabreicht wird – wie beim Radium-223 (Xofigo), das osteoblastische Knochenmetastasen ansteuert. Dies bestätigt die PEACE-3-Studie, in der die Kombination aus Enzalutamid und Radium-223 sowohl das radiografische progressionsfreie Überleben als auch das Gesamtüberleben bei Patienten mit knochendominanter Erkrankung verbesserte.

Klinische Bedeutung und Limitationen

Die Substudie stärkt die wissenschaftliche Grundlage für die Kombination von Androgenrezeptor-Inhibitoren mit PSMA-gezielter Radioligandentherapie. Gleichzeitig zeigt sie, dass eine PSMA-PET/CT am Tag 15 ein früher funktioneller Biomarker sein kann, mit dem sich Patienten identifizieren lassen, die besonders von einer intensivierten Therapie profitieren.

Obwohl zwei PSMA-PET/CT-Untersuchungen in kurzem Abstand logistisch und finanziell aufwendig sind, schmälert dies nicht den praktischen Nutzen des Konzepts. Da fast 7 von 10 Patienten bereits innerhalb von zwei Wochen nach Beginn einer Enzalutamid-Therapie eine deutliche PSMA-Hochregulation zeigen, können viele Männer auch von einer kurzen Vorbehandlung mit einem Androgenrezeptor-Inhibitor vor einer ¹⁷⁷Lu-PSMA-617-Therapie profitieren – selbst ohne die zweite Kontroll-PET/CT.

Fazit

Die ENZA-p-Substudie bestätigt, dass eine frühe PSMA-Hochregulation unter Enzalutamid häufig vorkommt und klinisch gut nutzbar ist. Sie identifiziert eine Risikogruppe, die von der Kombination aus AR-Inhibitor und ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 besonders stark profitiert.

Mit der Weiterentwicklung der PSMA-Therapien gewinnt ein personalisierter, biologisch orientierter Behandlungsansatz bei fortgeschrittenem Prostatakarzinom zunehmend an Bedeutung – genau den Ansatz, den wir in unserer Klinik verfolgen.

Kontaktieren Sie uns gerne für eine ausführliche Beratung und eine persönliche Therapieempfehlung.

Bibliographie

Emmett, L., Swiha, M., Papa, N. et al. Predictive value of early PSMA upregulation for the response to enzalutamide ± ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 in poor-risk, metastatic, castration-resistant prostate cancer: substudy of the randomized, phase 2 ENZA-p trial. Nat Cancer 7, 622–630 (2026). https://doi.org/10.1038/s43018-026-01140-3