Radiopeptidtherapie mit Somatostatinanaloga (PRRT)

Was ist die Radiopeptidtherapie mit Somatostatinanaloga (PRRT)?

Die Radiopeptidtherapie mit Somatostatinanaloga (PRRT) Lutetium-177 DOTATATE ist eine gezielte Strahlenbehandlung von neuroendokrinen Tumoren (NETs), die die Somatostatinrezeptoren auf der Oberfläche von Krebszellen nutzt, um das Radiopharmazeutikum direkt zielgerichtet in den Tumor und die Metastasen zu leiten, und dabei das umliegende gesunde Gewebe maximal zu schonen.

NETs kommen selten vor und sind sehr unterschiedlicher Natur. Am häufigsten treten sie im Verdauungstrakt und in der Bauchspeicheldrüse auf; man nennt sie gastroenteropankreatische neuroendokrine Neoplasien, kurz GEP-NEN. Grundsätzlich wachsen NETs in den hormon-bildenden Zellen, daraus ihre Bezeichnung „neuroendokrin“. Diese Tumoren und ihre Metastasen weisen auf ihrer Zellmembran eine massiv erhöhte Anzahl an Somatostatinrezeptoren auf (Expression fachlich ausgedruckt). Somatostatin (chemisch ein Peptid) ist ein natürliches Hormon, das im Körper zirkuliert und hauptsächlich vom Nerven- und Verdauungssystem produziert wird. Die moderne Medizin verwendet synthetische Somatostatin-Analoga (SSAs) wie DOTATOC und DOTATATE, um die Tumorzellen mit einem Radiopharmazeutikum anzusteuern, sowohl für diagnostische als auch für Behandlungszwecke. Daher wird dieser Ansatz auch als “Theragnostik” bezeichnet, d.h. die Kombination von Diagnose und Therapie derselben Zielstruktur.

Wie funktioniert die Diagnose?

Zu diesem Zweck wird beispielsweise DOTATATE mit der radioaktiven Substanz, dem Nuklid Gallium ⁶⁸Ga beladen (oder im medizinischen Sprachgebrauch markiert), wodurch eine spezielle Art von Radiopharmazeutikum, ein so genanntes Radiopeptid, entsteht. Danach werden diese Radiopeptide dem Patienten intravenös verabreicht und ein PET/CT-Scan durchgeführt. Damit lassen sich im Körper alle Strukturen mit gesteigerter Somatostatinrezeptordichte (Primärtumor und die kleinsten Metastasen) darstellen.

Eine genaue Stadienbestimmung von NET ist für die Optimierung der Behandlung unerlässlich. Eine Operation ist meist der einzig mögliche kurative Ansatz, solange der Primärtumor noch keine Metastasen gebildet hat. Metastasen sind leider sehr häufig. Da NETs im Anfangsstadium wenig bis gar keine Symptome verursachen, werden sie oft erst in einem späteren Stadium mit bereits vorhandenen Metastasen detektiert. Dabei kann der PET/CT Scan bis zu 50% mehr Herde sichtbar machen, als die „normale“ Bildgebung. Daher kann ⁶⁸Ga-DOTATATE PET/CT dabei helfen die Patienten zu identifizieren, die von einer Operation profitieren werden. Der PET/CT-Scan ist auch notwendig, um zu bestimmen, ob die PRRT anwendbar ist, da ihr Erfolg von der Anwesenheit (oder Expression im medizinischen Sprachgebrauch) von Somatostatinrezeptoren abhängt. Man kann also vor der Therapie feststellen, ob sie auch wirklich bei allen vorhandenen Tumorherden anschlägt!

Im Jahr 2018 hat das National Comprehensive Cancer Network (NCCN), eine Allianz von Krebszentren in den USA, deren Richtlinien in der Onkologie auf die Behandlung von Krebs angewendet werden, ⁶⁸Ga-DOTATATE PET/CT zusammen mit der ortsspezifischen anatomischen Bildgebung (CT, MRT oder endoskopischer Ultraschall) als geeignetes Diagnoseinstrument zu ihren klinischen Praxisrichtlinien für NETs hinzugefügt. Die Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging (SNMMI) etablierte es als bevorzugte Bildgebungsmodalität für die Erstdiagnose, die Auswahl von Patienten für PRRT und die Lokalisierung unbekannter Primärtumoren.

Wie funktioniert die Behandlung?

Für die Therapie wird das Somatostatin-Analog mit einem anderen Radionuklid markiert: dem Betastrahler Lutetium 177 (¹⁷⁷Lu). Radiopeptide werden intravenös injiziert und suchen sich selbstständig ihr Ziel – die Krebszellen. Einmal an Krebszellen gekoppelt, strahlt das Radiopeptid die Betateilchen aus und zerstört die Krebszellen. Die Tatsache, dass der Strahlungsradius von Lutetium sehr beschränkt ist (Lutetium dringt im Durchschnitt 0,3 mm in das umliegende Gewebe ein), verringert deutlich den Kollateralschaden, der mit der konventionellen Strahlenbehandlung oft einhergeht.

Für größere Tumore wurde früher aufgrund seiner härteren Strahlung und tieferen Gewebedurchdringung ein weiterer Betastrahler Yttrium 90 (⁹⁰Y) eingesetzt, zeigte aber im Vergleich zu ¹⁷⁷Lu keine Überlegenheit. Diese Behandlung ist und bleibt sehr personalisiert. Daher wird der Arzt Sie je nach Ihrem spezifischen Fall beraten, welcher Strahler, in welcher Menge oder in welcher Kombination einzusetzen ist.

Ablauf

Die Behandlung selbst dauert etwa 15-20 Minuten, mit vorangehender und anschließender Infusion einer Aminosäurelösung, die die Nieren vor Schäden schützt. Radiopeptide werden dem Patienten intravenös verabreicht. Zu unterstützenden Zwecken, um die Belastung der Nieren zu reduzieren, sollten Sie vor und nach der Therapie viel Flüssigkeit trinken. Sie können die Ordination sofort nach der Therapie verlassen. Über strahlenspezifische Verhaltensweisen werden Sie bereits im Vorfeld eingehend aufgeklärt.

Die üblicherweise empfohlene Behandlung besteht aus 4 Therapiesitzungen mit einem 8-wöchigen Intervall dazwischen, begleitet von einer ⁶⁸Ga DOTATATE-PET/CT 6-7 Wochen nach der 4. Sitzung, um die Wirksamkeit der Therapie zu bewerten. Auch eine Zwischenevaluation mit PET/CT kann gegebenenfalls nötig sein. Weitere Behandlungen sind anschließend möglich.

In den folgenden Tagen

Um die Ausscheidung radioaktiver Substanzen aus dem Körper zu beschleunigen, wird es empfohlen, möglichst viel Flüssigkeit (ca. 2,5-3 Liter) zu sich zu nehmen, und sicherheitshalber übermäßige körperliche Anstrengungen zu vermeiden. Oft tritt in den ersten 2-3 Tagen eine leichte Müdigkeit auf. Meiden Sie vorsichtshalber in den nächsten 3 Tagen den Kontakt zu schwangeren Frauen und Kleinkindern. Sie stellen jedoch keine Gefahr für Personen, die mit Ihnen im Haushalt leben, dar.

Positive Wirkung

In prospektiven Studien zur Zulassung des Präparats Lutathera® (= ¹⁷⁷Lu-DOTATATE) konnte bei neuroendokrinen Tumoren des Magen-Darm-Trakts ein signifikanter Vorteil gegenüber der herkömmlichen Therapie mit Octreotid gezeigt werden. Zudem zeigte sich bei dieser Therapieform ein sehr geringes Nebenwirkungsprofil.

Mögliche Nebenwirkungen

Nebenwirkungen bei dieser Therapie werden dadurch verursacht, dass teilweise auch andere Organe Somatostatinrezeptoren enthalten und daher auch die Radiopeptide aufnehmen.

Die häufigsten Nebenwirkungen von PRRT sind Übelkeit und Erbrechen (beide können normalerweise durch prophylaktische Medikamente vermieden werden), Bauchschmerzen und vorübergehender leichter Haarausfall. Lediglich in einer Minderheit der Patienten konnten höhergradige Blutbildveränderungen festgestellt werden.

Mögliche Nebenwirkungen

Nebenwirkungen bei dieser Therapie werden dadurch verursacht, dass teilweise auch andere Organe Somatostatinrezeptoren enthalten und daher auch die Radiopeptide aufnehmen.

Arten von neuroendokrinen Tumoren

Klassifikation

NETs variieren in der Aggressivität und werden von G1 bis G3 klassifiziert auf der Basis von:

der morphologischen Differenzierung,
der Häufigkeit des Kernproteins Ki-67 (Ki-67-Proliferationsindex), das mit der Zellproliferation zusammenhängt, und
dem Mitoseindex.

Der Grad der morphologischen Differenzierung beschreibt, wie ähnlich die Krebszellen unter dem Mikroskop wie gesunde Zellen aussehen.

Die Zellen sind gut differenziert, wenn sie eher wie gesunde Zellen aussehen.
Die Zellen sind schlecht differenziert, wenn sie weniger wie gesunde Zellen aussehen.

Mitoseindex und Ki-67 sind beide Marker dafür, wie schnell die Tumorzellen wachsen und sich teilen.

Um den Mitoseindex zu bestimmen, werden alle, in einem begrenzten Bereich enthaltene und sich teilenden Zellen, unter dem Mikroskop gezählt.

Ki-67 ist ein Protein in Zellen, das zunimmt, wenn sie sich auf die Teilung vorbereiten. Der Ki-67-Index ist ein Indikator dafür, wie schnell sich die Krebszellen vermehren. Wenn es viele Zellen mit Ki-67 in einem begrenzten Bereich gibt, bedeutet dies, dass sich die Zellen schnell teilen.

Grad 1 (niedrige Wachstumsgeschwindigkeit): Mitosezahl< 2, Ki-67-Index <3%. Diese Zellen teilen sich mit geringer Geschwindigkeit und wachsen daher langsam.

Grad 2 (mittlere Wachstumsgeschwindigkeit): Mitosezahl 2 bis 20, Ki-67-Index 3 bis 20%. Diese Zellen teilen sich mit mittlerer Geschwindigkeit.

Grad 3 (hohe Wachstumsgeschwindigkeit): Mitosezahl >20, Ki-67-Index > 20%. Diese Zellen teilen sich schnell und der Tumor wächst daher schnell. Grad 3 NET kann weiter unterteilt werden in Grad 3 NET mit einem Verhalten, das näher an gut differenzierte NET liegt, und Grad 3 neuroendokrines Karzinom mit einem aggressiveren Verhalten.

Inoperable (z.B. metastatische) gut differenzierte G1- und G2-Tumoren und G3 NETs mit hoher Expression von Somatostatinrezeptoren können potenziell mit PRRT behandelt werden.

NETs entstehen am häufigsten im Verdauungstrakt, in der Bauchspeicheldrüse und in der Lunge (Lungenkarzinoide), befallen aber auch andere Organe. NETs selbst können verschiedene Arten von Hormonen ausschütten, was eine ganze Reihe von Beschwerden verursacht, z.B. Durchfall, Hitzewallungen, Juckreiz usw.

Bauchspeicheldrüse:

Insulinome sekretieren übermäßiges Insulin, das Hormon, das den Zuckerstoffwechsel reguliert, und verursachen Hypoglykämie oder Unterzuckerung.

Glukagonome schütten umgekehrt Glukagon aus, ein Hormon, das den Blutzuckerspiegel erhöht.

Gastrinome bilden das Hormon Gastrin, das bei der Verdauung von Nahrung hilft, aber Magengeschwüre verursachen kann.

Somatostatinome produzieren zusätzliches Somatostatin, was beeinflusst, wie der Körper andere Hormone produziert.

VIPomas bilden ein Hormon, vasoaktives intestinales Polypeptid (VIP) genannt, das die Freisetzung anderer Hormone auslöst und massiven Durchfall verursacht.

Schilddrüse:

Medulläres Schilddrüsenkarzinom, kurz MTC, ist ein NET der parafollikulären oder C-Zellen der Schilddrüse, der durch eine Überproduktion eines Hormons namens Calcitonin gekennzeichnet ist. Es greift in den Calcium-Phosphat-Stoffwechsel im Körper ein, also die Regulierung der Übertragung von Kalzium vom Knochengewebe ins Blut.

Nebenniere:

Phäochromozytome wachsen aus hormonproduzierenden, so-genannten chromaffinen Zellen, die sich im Nebennierenmark befinden. Sie setzen Katecholamine (darunter Adrenalin) frei, die die Herzfrequenz, den Stoffwechsel und den Blutdruck steuern.

Paragangliome bilden sich in der Nähe bestimmter Blutgefäße und Nerven außerhalb der Nebennieren. Diese Art von NETs kann auch Katecholamine, wie Adrenalin, absondern, die für die Kampf-oder-Flucht-Reaktion verantwortlich sind. Sie können folglich Bluthochdruck, Herzrasen, Schweißausbrüche, Kopfschmerzen und Zittern verursachen.

Neuroblastome bilden sich in unreifem Nervengewebe (Neuroblasten) in den Nebennieren, im Nacken, in der Brust oder im Rückenmark. Ein Neuroblastom kann auch Hormone freisetzen und Durchfall, Fieber, Bluthochdruck, Herzrasen, Hautrötungen und Schweißausbrüche verursachen.