La terapia con radioligandos dirigida al PSMA (TRL) —que utiliza isótopos como lutecio-177, actinio-225 o terbio-161— ha demostrado una eficacia impresionante en el tratamiento del cáncer de próstata, con un perfil de seguridad favorable. Este éxito ha llevado a su integración más temprana en los protocolos de tratamiento.

Sin embargo, un cierto porcentaje de células de cáncer de próstata, especialmente en pacientes muy pretratados, presenta una expresión de PSMA insuficiente, lo que los hace inelegibles para la TRL según los umbrales actuales de visualización y biomarcadores.

La buena noticia es que una baja expresión de PSMA no es necesariamente un callejón sin salida. Puede ser regulada al alza farmacológicamente, abriendo así la puerta para que estos pacientes se beneficien de la TRL después de todo. Profundicemos en ello.

¿Qué regula el PSMA?

En el tejido prostático normal (benigno), la expresión de PSMA es baja. A pesar de su nombre engañoso (Antígeno de Membrana Prostático-Específico), no es estrictamente específico de la próstata ni es particularmente abundante en las células prostáticas. Este nombre surgió simplemente porque se descubrió por primera vez en la superficie de células prostáticas; la designación precisa es folatohidrolasa.

La señalización del receptor de andrógenos (RA) —es decir, cuando hormonas masculinas (andrógenos) como la testosterona o la dihidrotestosterona (DHT) se unen a los receptores de andrógenos en la superficie celular, particularmente en la próstata— suprime la expresión de PSMA mediante la regulación a la baja del gen FOLH1.

Lo que funciona en una dirección también funciona en la otra: cuando la testosterona está ausente (debido a supresión farmacológica o bloqueo de receptores), el gen FOLH1 —incluyendo su sitio de unión a andrógenos— se regula al alza, lo que conduce a una (temporal) sobreexpresión de PSMA. Este efecto es más pronunciado en células con expresión inicialmente baja de PSMA, como se ha demostrado en experimentos preclínicos. (Impact of Androgen Receptor Activity on Prostate-Specific Membrane Antigen Expression in Prostate Cancer Cells - PubMed.)

Cáncer de próstata, señalización del AR y PSMA: una interacción compleja

El cáncer de próstata hormonsensible depende de la señalización del RA para la supervivencia y proliferación del tumor. Por ello, uno de los tratamientos de primera línea consiste en bloquear esta vía de señalización, ya sea mediante:

• La reducción de los niveles de testosterona (p. ej., con antagonistas de la GnRH como Orgovyx), o
• El bloqueo directo del AR (p. ej., con inhibidores del AR como enzalutamida o apalutamida).

En estas etapas iniciales del cáncer hormonsensible, la expresión de PSMA puede aumentar temporalmente cuando se inicia la terapia de privación de andrógenos (TPA) (véase el mecanismo anterior). Sin embargo, tras varias semanas de tratamiento, los niveles de PSMA suelen disminuir nuevamente, ya que la mayoría de las células sufren apoptosis (muerte celular programada) en ausencia de testosterona.

Lamentablemente, un subconjunto de células cancerosas sobrevive a esta privación de testosterona y, como respuesta evolutiva a la TPA, acaba volviéndose resistente a la castración. En esta fase, los tumores suelen volverse nuevamente ávidos de PSMA, lo que los convierte una vez más en dianas adecuadas para la terapia con radioligandos. Esto ocurre porque el gen del PSMA, FOLH1, sigue sobreexpresándose en ausencia de la señalización del RA. Por lo tanto, la regulación al alza del PSMA es esencialmente un subproducto de los mecanismos adaptativos que permiten a las células cancerosas sobrevivir bajo la presión del tratamiento. Las células resistentes que superan la privación de andrógenos se multiplican y proliferan, lo que finalmente hace que la TPA pierda eficacia.

En estos casos, iniciar una terapia con inhibidores de la vía del receptor de andrógenos (ARPI) es el enfoque estándar, aunque el beneficio es limitado, ya que el receptor de andrógenos ya no es el principal impulsor del crecimiento del cáncer. No obstante, la consiguiente regulación al alza del PSMA persiste, y esto crea una vulnerabilidad que podemos explotar.

Un nuevo paradigma: combinar la supresión de la vía del RA con la TRL

Esto es exactamente lo que exploran estudios clínicos recientes: identificar y dirigirse de forma temprana a aquellas células cancerosas adaptativas que sobreviven a la TPA, con el potencial de interrumpir los mecanismos de escape del tumor. Los resultados son prometedores: muchos pacientes muestran un aumento notable de la expresión de PSMA poco tiempo después de iniciar el bloqueo del RA, lo que potencialmente convierte a un paciente con "expresión baja de PSMA" en un candidato para la TRL.

Una demostración reciente de este concepto en las etapas iniciales hormonosensibles se presentó en el ASCO 2025, con los primeros resultados del ensayo PSMAddition, que demostró mejores desenlaces para la TRL más TPA en comparación con la TPA en solitario.

Esta sinergia entre el bloqueo hormonal y la terapia dirigida al PSMA podría marcar un nuevo capítulo en la terapia personalizada del cáncer de próstata y trasladar su uso a etapas muy tempranas de la enfermedad.

Nuestra experiencia clínica

En nuestra clínica, llevamos años aplicando este concepto en la práctica. Utilizamos con éxito la terapia de privación de andrógenos inicial en pacientes seleccionados para estimular la expresión de PSMA antes de una terapia con radioligandos planificada, con excelentes resultados. Este paso preparatorio puede ser un cambio radical para los pacientes que presentan una expresión de PSMA heterogénea o baja en la PET-PSMA de estadificación inicial.

En resumen:

• La baja expresión de PSMA no es irreversible.
• La supresión de la vía de andrógenos (ya sea mediante la reducción de testosterona o el uso de inhibidores del RA) puede inducir la regulación al alza del PSMA.
• Esto abre nuevas oportunidades para la TRL temprana, incluso en pacientes considerados inicialmente no aptos.
• La combinación de terapias dirigidas al RA con terapias dirigidas al PSMA puede proporcionar beneficios clínicos aditivos y posiblemente sinérgicos.

A medida que las estrategias de tratamiento continúan evolucionando, la interacción entre la manipulación hormonal y la terapia nuclear molecular se consolida como una herramienta poderosa en la lucha contra el cáncer de próstata.