Prevazilaženje sumnji onkologa u vezi sa radioligandnom terapijom: Argument za poverenje

Kako terapija ¹⁷⁷Lu-PSMA dobija sve više pažnje zbog svoje uloge u lečenju metastatskog kastraciono rezistentnog karcinoma prostate (mCRPC), neki onkolozi i dalje oklevaju da je u potpunosti prihvate. Njihove zabrinutosti, iako razumljive, često su zasnovane na regulatornim nejasnoćama, pitanjima bezbednosti i kriterijumima za izbor pacijenata. Međutim, sve veći broj dokaza i kliničko iskustvo ukazuju na to da su mnoge od ovih sumnji neutemeljene i vreme je da ih razjasnimo.

1. Regulatorno odobrenje: Proceduralna kašnjenja i geografske razlike

Američke uprave za hranu i lekove (FDA) i Evropske agencije za lekove (EMA) kao tretman za kasnu fazu metastatskog kastraciono rezistentnog karcinoma prostate, jedan od najčešćih argumenata protiv njegove šire primene je nedostatak formalnog odobrenja za ranije stadijume bolesti. Bez regulatornog odobrenja, onkolozi izražavaju zabrinutost zbog nepostojanja utvrđenih kriterijuma za uključivanje pacijenata i zvaničnih smernica za terapiju. Međutim, ovaj argument zanemaruje nekoliko ključnih činjenica:

• Precedent Lutathera terapije: Radioligandna terapija (RLT) nije nov koncept. Slična terapija, ¹⁷⁷Lu-DOTATATE (Lutathera©), za neuroendokrine tumore odobrena je od strane EMA 2017. i FDA 2018. godine. Njeno uspešno uvođenje otvorilo je put za prihvatanje ¹⁷⁷Lu-PSMA terapije. Ova PSMA-ciljana terapija zasniva se na istom teranostičkom principu, kombinujući dijagnostiku i lečenje, i koristi se u kliničkoj praksi u zemljama poput Nemačke skoro jednu deceniju. Ova praksa jača poverenje u njen terapeutski okvir.
• Fleksibilniji pristup: Dok je medicinski regulatorni okvir u SAD-u restriktivniji, mnoge zemlje su razvile fleksibilniji i pacijentima prilagođeniji pristup, u kojem lekari imaju veću slobodu da preporuče tretmane na osnovu individualnih potreba pacijenata, kao što su netolerancija na hemioterapiju ili hormonske terapije. Ovaj pristup značajno je povećao dostupnost ¹⁷⁷Lu-PSMA terapije, čak i u ranijim fazama bolesti. Akumulirano iskustvo bilo je dragoceno za usavršavanje kriterijuma za izbor pacijenata i demonstraciju bezbednosti u realnim kliničkim uslovima. Nemačka, na primer, prednjači u integraciji ove terapije u svoj tretman karcinoma prostate u različitim fazama bolesti, uz izuzetno obećavajuće rezultate.
• Kliničke studije: Stroga klinička ispitivanja, uključujući PSMAfore i UpFrontPSMA, neprestano prikupljaju relevantne podatke o bezbednosti i efikasnosti ¹⁷⁷Lu-PSMA terapije. Ove studije su od suštinskog značaja za primenu terapije u ranijim fazama bolesti, a njihovi rezultati podržavaju korišćenje ovog tretmana kao prve linije terapije kod pacijenata sa visokom PSMA ekspresijom.

2. Nuspojavi: Kontrolisani i uporedivi sa konvencionalnim terapijama

Zabrinutost zbog neželjenih efekata, posebno nefrološke i hematološke toksičnosti poput mikroangiopatije ili trombocitopenije, često se navodi kao razlog za oklevanje u primeni ¹⁷⁷Lu-PSMA terapije. Međutim, dosadašnji podaci ukazuju na to da su neželjeni efekti ne samo upravljivi, već su u mnogim slučajevima znatno manje izraženi u poređenju sa konvencionalnim tretmanima, kao što su hemioterapija i spoljašnja zračna terapija. Pored toga, kod bolesti poput raka „nije razumno postavljati apsolutne kontraindikacije. Generalno, šanse za poboljšanje treba da nadmaše rizike po pacijenta”.^[1]

• Visoka preciznost: Ključna prednost ¹⁷⁷Lu-PSMA, kao i svake radioligandske terapije, jeste njena sposobnost da selektivno cilja ćelije raka, pri čemu pošteđuje zdravo tkivo i smanjuje efekte na organe koji nisu meta terapije. Hemioterapija, s druge strane, ima poznat sistemski uticaj, izazivajući umor, mučninu i značajne hematološke nuspojave poput neutropenije i anemije, koje mogu biti mnogo iscrpljujuće. Slično tome, spoljašnja zračna terapija može izazvati lokalizovana oštećenja zdravih organa koji okružuju tumor. Nasuprot tome, ciljani pristup ¹⁷⁷Lu-PSMA smanjuje ove rizike i zapravo poboljšava kvalitet života pacijenata, što je dokazano u brojnim kliničkim ispitivanjima i kroz programe saosećajne upotrebe.

Glavni izazov je prirodno prisustvo PSMA enzima u drugim organima, poput pljuvačnih žlezda. Naziv „Prostata“ u PSMA (Prostate Specific Membrane Antigen) može biti donekle obmanjujući; iako je ovaj enzim prvi put otkriven na površini normalnih ćelija prostate, zapravo je u većem broju prisutan u drugim organima. Najčešći neželjeni efekat nakon ¹⁷⁷Lu-PSMA terapije je kserostomija ili suvoća usta. Međutim, studije i kliničko iskustvo su pokazali da je ovaj efekat uglavnom prolazan i reverzibilan te da je daleko nadmašen terapijskim koristima. Pored toga, lekari su razvili profilaktičke mere za ublažavanje očekivanih neželjenih efekata, uključujući intravenske infuzije fiziološkog rastvora kako bi se održala adekvatna hidratacija i, po potrebi, zaštitne pomoćne lekove.

• Nejasno poreklo neželjenih efekata: Budući da se većina novih terapijskih pristupa najpre testira na pacijentima u kasnim fazama bolesti, koji su već prošli brojne agresivne tretmane, teško je precizno odrediti da li su pojedini neželjeni efekti, poput trombocitopenije, posledica same terapije ili progresije uznapredovalog raka. Zapravo, sve je više dokaza koji ukazuju na to da bi primena ¹⁷⁷Lu-PSMA u ranijim fazama bolesti – pre nego što pacijenti prođu kroz više ciklusa hemioterapije ili hormonske terapije – mogla da smanji učestalost neželjenih efekata i dodatno poboljša terapijski učinak, jer zdravija koštana srž i imunološki sistem imaju veću sposobnost da podnesu terapiju i čak aktivno pomognu u borbi protiv oslabljenog raka.

3. Kriterijumi za odabir pacijenata: Postizanje konsenzusa

Još jedna tema stalne diskusije jeste kako najbolje odabrati pacijente za ¹⁷⁷Lu-PSMA terapiju. Neki onkolozi tvrde da će, bez univerzalnih kriterijuma, terapijski protokoli ostati nedosledni, što može dovesti do varijabilnih ishoda. Međutim, proces selekcije za ¹⁷⁷Lu-PSMA terapiju zapravo je jasniji nego kod mnogih drugih tretmana. Uostalom, ovo područje se naziva "teranostika" s razlogom.

• PSMA PET snimanje: PSMA enzim se prvo etablirao kao dijagnostička meta. Uvođenje ⁶⁸Ga-PSMA PET/CT snimanja kao dela pretretmanske procene predstavljalo je prekretnicu. Ova tehnika omogućava otkrivanje mikrometastaza koje nisu „vidljive“ tradicionalnim dijagnostičkim metodama poput ¹⁸F-FDG PET-a ili scintigrafije, čime se postiže preciznije određivanje stadijuma bolesti. Ova metoda snimanja omogućava detaljnu procenu ekspresije PSMA, osiguravajući da se za terapiju uzimaju u obzir samo pacijenti sa visokim unosom. Zapravo, „PSMA-PET (ili PSMA-SPECT) je snažan i relativno jedinstven faktor za predviđanje verovatnoće odgovora pojedinačnog pacijenta na ¹⁷⁷Lu-PSMA-RLT“.^[1] Kako sve više ustanova usvaja ovu dijagnostičku tehniku, selekcija pacijenata postaje doslednija, a varijabilnost terapijskih ishoda se smanjuje.
• Iskustva iz Nemačke i Australije: Zemlje poput Nemačke i Australije, koje su predvodnici u istraživanju i primeni ¹⁷⁷Lu-PSMA terapije, stekle su značajno iskustvo tokom protekle decenije. Ovo iskustvo pokazuje da odabir pacijenata na osnovu ekspresije PSMA i istorije prethodnog lečenja dovodi do izuzetno uspešnih ishoda. Nije bez razloga što se ovaj pristup naziva „personalizovana medicina.“

4. Argument za ranu primenu

Sve više podataka pokazuje da je ¹⁷⁷Lu-PSMA terapija ne samo efikasna u kasnim fazama bolesti, već da može biti još korisnija kada se primeni ranije. Nedavne studije, uključujući UpFrontPSMA i PSMAfore, pokazale su da ranija primena ove terapije donosi bolje ishode, značajnije smanjenje nivoa PSA i manje dugoročnih nuspojava.

Zaključak: Poverenje u dokazanu terapiju

Iako su zabrinutosti oko regulatornog odobrenja, nežljenih efekata i izbora pacijenata opravdane, dokazi snažno podržavaju bezbednost i efikasnost ¹⁷⁷Lu-PSMA terapije.  Sa više od decenije iskustva u nekoliko zemalja, kontinuiranim kliničkim ispitivanjima i uspešnom primenom sličnih terapija poput Lutathere, argumenti u korist radioligandne terapije kao standardne opcije lečenja su ubedljivi. Ako Vaš onkolog i dalje ima sumnje, slobodno ga uputite na nas. Lečenje raka zahteva interdisciplinarni pristup.

 

Bibliografija

¹⁷⁷Lu-PSMA-617 radioligand therapy of metastatic castration-resistant prostate cancer: Initial 254-patient results from a prospective registry (REALITY Study). Khreish F, Ghazal Z, Marlowe RJ, Rosar F, Sabet A, Maus S, Linxweiler J, Bartholomä M, Ezziddin S. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2022 Feb;49(3):1075-1085. doi: 10.1007/s00259-021-05525-7. Epub 2021 Sep 7. PMID: 34494131; PMCID: PMC8803625.

[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-Radioligand Therapy Efficacy Outcomes in Taxane-Naïve Versus Taxane-Treated Patients with Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: A Systematic Review and Metaanalysis. Swayamjeet Satapathy, Ranjit K. Sahoo, Chandrasekhar Bal, Journal of Nuclear Medicine May 2023, 265414; DOI: 10.2967/jnumed.123.26541

Comparative Analysis of Morphological and Functional Effects of ²²⁵Ac- and ¹⁷⁷Lu-PSMA Radioligand Therapies (RLTs) on Salivary Glands. Feuerecker, Benedikt & Gafita, Andrei & Langbein, Thomas & Tauber, Robert & Seidl, Christof & Bruchertseifer, Frank & Gschwendt, Jürgen & Weber, Wolfgang & D'Alessandria, Calogero & Morgenstern, Alfred & Eiber, Matthias. (2023). International Journal of Molecular Sciences. 24. 16845. 10.3390/ijms242316845.

Extensive ¹⁷⁷Lu-PSMA Radioligand Therapy Can Lead to Radiation Nephropathy with a Renal Thrombotic Microangiopathy–like Picture. Schäfer, Hannah & Mayr, Sarah & Büttner, Maike & Knorr, Karina & Steinhelfer, Lisa & Böger, Carsten & Gschwend, Jürgen & Heemann, Uwe & Eiber, Matthias & Schmaderer, Christoph & Tauber, Robert. (2022). European Urology. 83. 10.1016/j.eururo.2022.05.025.

Joint EANM/SNMMI procedure guideline for the use of ¹⁷⁷Lu-labeled PSMA-targeted radioligand-therapy (¹⁷⁷Lu-PSMA-RLT). Kratochwil, Clemens & Fendler, Wolfgang & Eiber, Matthias & Hofman, Michael & Emmett, Louise & Calais, Jeremie & Osborne, Joseph & Iravani, Amir & Koo, Phillip & Lindenberg, Liza & Baum, Richard P. & Bozkurt, Murat & Delgado Bolton, Roberto C. & Ezziddin, Samer & Forrer, Flavio & Hicks, Rodney & Hope, Thomas & Kabasakal, Levent & Konijnenberg, Mark & Hermann, Ken. (2023). European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. 50. 10.1007/s00259-023-06255-8.

Long-Term Nephrotoxicity of ¹⁷⁷Lu-PSMA Radioligand Therapy. Steinhelfer, Lisa & Lunger, Lukas & Cala, Lisena & Pfob, Christian & Lapa, Constantin & Hartrampf, Philipp & Buck, Andreas & Schäfer, Hannah & Schmaderer, Christoph & Tauber, Robert & Brosch-Lenz, Julia & Haller, Bernhard & Meissner, Valentin & Knorr, Karina & Weber, Wolfgang & Eiber, Matthias. (2023). Journal of Nuclear Medicine. 65. jnumed.123.265986. 10.2967/jnumed.123.265986.

Safety and Efficacy of [¹⁷⁷Lu]-PSMA-I&T Radioligand Therapy in Octogenarians with Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: Report on 80 Patients over the Age of 80 Years. Tauber R, Knorr K, Retz M, Rauscher I, Grigorascu S, Hansen K, D'Alessandria C, Wester HJ, Gschwend J, Weber W, Eiber M, Langbein T. J Nucl Med. 2023 Aug;64(8):1244-1251. doi: 10.2967/jnumed.122.265259. Epub 2023 Jun 15. PMID: 37321824.

 

^[1] Joint EANM/SNMMI procedure guideline for the use of ¹⁷⁷Lu-labeled PSMA-targeted radioligand-therapy