Radioligandna terapija usmerena na PSMA (RLT) — koja koristi izotope kao što su lutecijum-177, aktinijum-225 ili terbijum-161 — pokazala je impresivnu efikasnost u lečenju raka prostate, uz povoljan sigurnosni profil. Njen uspeh doveo je do ranije integracije u terapijske protokole.

Ipak, određeni procenat ćelija raka prostate, naročito kod pacijenata koji su već prošli prethodno intenzivno lečenje, pokazuje nedovoljnu ekspresiju PSMA, što ih čini nepodobnim za RLT prema trenutnim pragovima vizualizacije i biomarkera.

Dobra vest je da niska ekspresija PSMA nije neizbežan ćorsokak. Ona se može farmakološki povisiti — što otvara mogućnost za RLT i za ove pacijente. Uđimo dublje u temu.

Šta reguliše PSMA?

U normalnom (benignom) tkivu prostate, ekspresija PSMA je niska. Uprkos svojoj pogrešnoj nazivi (Prostata-Specifični Membranski Antigen), on nije ni istinski specifičan za prostatu niti je naročito zastupljen u ćelijama prostate. Naziv je nastao jednostavno zato što je prvi put otkriven na površini ćelija prostate; tačna oznaka je folat hidrolaza.

Signalizacija androgenih receptora (AR) - što znači kada se muški hormoni (androgeni) poput testosterona ili dihidrotestosterona (DHT) vezuju za androgene receptore na površini ćelija, posebno u prostati - suzbija ekspresiju PSMA smanjenjem ekspresije gena FOLH1.

Ono što deluje u jednom smeru deluje i u drugom: kada je testosteron odsutan (zbog supresije lekovima ili blokade receptora), gen FOLH1 — uključujući i njegovo mesto vezivanja za androgene — podleže regulaciji naviše, što dovodí do (privremene) prekomerne ekspresije PSMA. Ovaj efekat je najočigledniji u ćelijama sa početno niskom ekspresijom PSMA, kao što je pokazano u predkliničkim eksperimentima. (Impact of Androgen Receptor Activity on Prostate-Specific Membrane Antigen Expression in Prostate Cancer Cells - PubMed.)

Karcinom prostate, AR signalizacija i PSMA: složena interakcija

Hormonosensitivni karcinom prostate zavisi od AR signalizacije za opstanak i proliferaciju tumora. Zato je jedan od tretmana prve linije gašenje ove signalizacije – bilo:

• Snižavanjem nivoa testosterona (npr. antagonistima GnRH kao što je Orgovyx), ili
• Direktnom blokadom AR (npr. inhibitorima AR kao što su enzalutamid ili apalutamid).

U ovim ranim fazama hormonsenzitivnog karcinoma, ekspresija PSMA može privremeno porasti kada se započne sa androgenom deprivacionom terapijom (ADT) (vidi mehanizam iznad). Međutim, nakon nekoliko nedelja lečenja, nivoi PSMA ponovo imaju tendenciju opadanja, jer većina ćelija podleže apoptozi (programiranoj ćelijskoj smrti) u odsustvu testosterona.

Nažalost, podskup tumorskih ćelija preživi ovu deprivaciju testosterona i vremenom postane rezistentan na kastraciju kao evolutivni odgovor na ADT. U ovoj fazi, tumori često ponovo postaju PSMA-„avidni“, što ih ponovo čini pogodnim metama za radioligandnu terapiju. Ovo se dešava jer gen PSMA FOLH1 ostaje prekomerno eksprimiran i bez AR signalizacije. Dakle, povećanje ekspresije PSMA je u suštini nusproizvod adaptivnih mehanizama koji omogućavaju tumorskim ćelijama da prežive pod pritiskom lečenja. Rezistentne ćelije koje prevaziđu androgenu deprivaciju se umnožavaju i napreduju, što u konačnici čini ADT neefikasnim.

U ovim slučajevima, započinjanje terapije inhibitorima androgenog receptorskog puta (ARPI) je standardni pristup, iako je korist ograničena, budući da androgeni receptor više nije primarni pokretač rasta raka. Međutim, rezultirajuće povećanje ekspresije PSMA opstaje – i ovo stvara ranjivost koju možemo iskoristiti.

Nova paradigma: kombinovanje supresije signalizacije androgenih receptora sa RLT

Upravo to istražuju novije kliničke studije: rano prepoznavanje i ciljanje onih adaptivnih kancerskih ćelija koje prežive ADT – što potencijalno remeti mehanizme bekstva tumora. Rezultati su obećavajući: mnogi pacijenti pokazuju primetan porast ekspresije PSMA ubrzo nakon iniciranja blokade AR, što potencijalno pretvara pacijenta sa "niskom ekspresijom PSMA" u kandidata za RLT.

Skorašnji dokaz ovog koncepta u inicijalnim, hormonosenzitivnim fazama predstavljen je na ASCO 2025, sa prvim rezultatima PSMAddition istraživanja, koji su pokazali bolje ishode za RLT plus ADT u poređenju sa samom ADT.

Ova sinergija između hormonalne blokade i ciljanja PSMA može označiti novo poglavlje u personalizovanoj terapiji karcinoma prostate i pomeriti njeru primenu u veoma rane faze bolesti.

Naše kliničko iskustvo

U našoj klinici, ovaj koncept primenjujemo u praksi već duži niz godina. Uspešno koristimo početnu androgenu deprivacionu terapiju kod odabranih pacijenata kako bismo stimulisali ekspresiju PSMA pre planirane radioligandne terapije — sa odličnim rezultatima. Ovaj pripremni korak može biti presudan za pacijente koji pokazuju heterogenu ili nisku ekspresiju PSMA na početnom PSMA PET-u za određivanje stadijuma bolesti.

Zaključak:

• Niska ekspresija PSMA nije nepovratna.
• Supresija signalizacije androgenih receptora (snižavanjem testosterona ili direktnom blokadom androgenih receptora) može povećati ekspresiju PSMA.
• Ovo otvara nove mogućnosti za ranu primenu RLT – čak i kod pacijenata koji su prvobitno smatrani nepodobnim.
• Kombinovanje terapija usmerenih na AR sa terapijom usmerenom na PSMA može pružiti dodatne i potencijalno sinergističke kliničke prednosti.

Kako se strategije lečenja nastavljaju da razvijaju, interakcija između hormonalne manipulacije i molekularne nuklearne terapije nameće se kao moćno oružje u borbi protiv karcinoma prostate.