PM: ¿Qué sucede durante la terapia con radioligandos PSMA?

MH: La terapia con ligandos PSMA aprovecha ahora el hecho de que — como ya lo he demostrado con el PET o, en algunos casos lamentablemente no, ya que también puede haber metástasis PSMA-negativas o con baja expresión — esa estructura diana está, al menos supuestamente, presente en el cuerpo.

Ahora lo que hago es cambiar el radionúclido utilizado en el PET — Galio-68, Flúor-18 o a veces Cobre — y lo sustituyo por un radionúclido terapéutico. Esto significa utilizar un emisor radiactivo que libera lo que llamamos radiación corpuscular o de partículas. En la mayoría de los casos, cuando utilizo Lutecio-177, es lo que llamamos un emisor beta, es decir, emite electrones. Pero también podría usar otros radionúclidos — a eso llegaremos en un momento.

El radiofármaco, como lo llamamos, se une entonces a la célula cancerígena y se internaliza — en este caso a través del PSMA. Pero esta vez el objetivo no es visualizarlo en una imagen, sino desatar su efecto terapéutico.

Y lo que sucede es — lo que hace la radiación, ya sea externa o interna, en una célula — que idealmente empieza a destruir el ADN de la célula cancerígena. El objetivo es dañarlo de tal forma que la célula ya no pueda dividirse, permitiendo que el cuerpo elimine progresivamente el tumor.

PM: Ustedes utilizan diferentes radionúclidos — ¿cuándo eligen cuál?

MH: Sí — de hecho ofrecemos varios radionúclidos. Por un lado está el Lutecio, un emisor beta que ya está ampliamente establecido — lleva usándose más de una década en cáncer de próstata y aún más tiempo en otros tumores porque tiene excelentes propiedades: la propia radiación beta, su semivida y su alcance de penetración en el tejido, que es de aproximadamente uno a dos milímetros.

Pero también hemos descubierto — y este es un campo de investigación que crece rápidamente — que otros radionúclidos pueden ser extremadamente eficaces, a veces incluso más, contra las células cancerígenas y, al mismo tiempo, más suaves con el tejido sano circundante.

Un ejemplo importante aquí es el Actinio, un emisor alfa que también lleva tiempo utilizándose, al menos en entornos universitarios, y que ahora se está probando cada vez más en ensayos clínicos. Es especialmente adecuado para pacientes con una infiltración extensa de la médula ósea. El Actinio emite radiación alfa, que tiene un alcance muy corto — de aproximadamente uno a dos diámetros celulares en el tejido — lo que significa que prácticamente no hay daño colateral donde no se acumula.

El único inconveniente que hemos observado con el Actinio-PSMA es que, si se repiten muchas terapias, las glándulas salivales — que lamentablemente también expresan esta enzima — pueden sufrir daños.

En la médula ósea propiamente dicha, incluso en pacientes con gran afectación, vemos muy poco daño colateral, posiblemente incluso menos que con Lutecio, porque el alcance de la radiación es tan corto. Por eso usamos principalmente Actinio en casos con metástasis óseas extensas.

Y recientemente hemos empezado a ofrecer también Terbio-161. Este es un poco más complejo. ¿Qué tipo de radiación emite el Terbio? Es algo comparable al Lutecio, con una componente beta, aunque no tan fuerte. Pero también emite los llamados electrones de Auger y electrones de conversión — no entraré ahora en detalles porque es bastante técnico — pero tienen un alcance ultra corto.

Eso significa que el complejo, una vez internalizado en la célula, debe llegar muy cerca del núcleo celular. Una vez allí, estos electrones pueden liberar una energía extremadamente alta, potencialmente ofreciendo una oportunidad aún mejor de destruir el núcleo que la radiación alfa del Actinio. Y como no necesitamos inyectar tanta radiactividad como con Lutecio, probablemente haya aún menos daño colateral.

Sin embargo, aún estamos en una fase temprana — los primeros estudios clínicos prospectivos están en marcha. En la práctica, solemos utilizar el Terbio cuando los pacientes ya no responden ni al Lutecio ni al Actinio, y cuando queremos intentar una última opción terapéutica personalizada con Terbio — aunque los datos disponibles son todavía bastante limitados.

PM: Muchas clínicas ofrecen esta terapia como internación, mientras que Ustedes tratan de forma ambulatoria. ¿Por qué?

MH: El cáncer tiene mucho que ver con la psique, y especialmente en las diferentes fases de la enfermedad — y sobre todo en las etapas más tempranas, donde cada vez se utiliza más la terapia con radioligandos en el cáncer de próstata — los pacientes no quieren que se les recuerde cómo podrían ser las fases finales. Tampoco quieren sentirse recluidos o tratados como gravemente enfermos cuando, en realidad, no se sienten así.

La mayoría de los pacientes entran a la consulta diciendo que no sienten nada de su cáncer de próstata, aunque el PSMA PET muestre manchas negras por todas partes. Eso fue precisamente lo que nos inspiró — viniendo de un entorno hospitalario, donde realizamos esta terapia durante años en el AKH de Viena (Hospital general de Viena) — a repensar la situación. Hasta ahora, la única razón para hospitalizar a los pacientes era la protección radiológica, que dictaba: “Bueno, por seguridad, vamos a dejarlo al menos 48 horas,” como todavía se hace en Alemania.

Pero nosotros dijimos: de acuerdo, sentémonos con las autoridades, hagamos mediciones exhaustivas y demostremos que estos pacientes no representan realmente un riesgo radiológico para su entorno. Y eso fue lo que finalmente nos dio la aprobación oficial. Y en Austria la tendencia — especialmente después de nuestro congreso anual reciente — va claramente en esa dirección. La gente está diciendo: por supuesto, la terapia ambulatoria es totalmente segura desde el punto de vista radiológico.

Por supuesto, los pacientes reciben instrucciones claras, especialmente si van a estar en contacto con embarazadas o niños pequeños — en esos casos se recomienda mantener cierta distancia durante aproximadamente una semana. Eso puede significar no visitar a los nietos o posponer la visita a una hija embarazada durante unos días. Son precauciones de seguridad fáciles de cumplir.

El tratamiento en sí es breve — esencialmente una infusión corta. Y aunque los pacientes deben beber mucho líquido después para eliminar la sustancia a través de los riñones, eso es algo que cualquier adulto puede manejar perfectamente en casa. Así que realmente no hay razón para mantener a pacientes relativamente sanos en un hospital para esto. Es diferente, por supuesto, en pacientes gravemente enfermos — allí la situación se maneja de otra forma.

PM: ¿En qué se diferencia Su terapia de otros tratamientos contra el cáncer?

MH: Bueno, centrándonos en el cáncer de próstata, existen directrices muy claras que desde hace mucho tiempo sitúan la terapia hormonal al inicio del tratamiento en caso de enfermedad metastásica. La terapia hormonal, en sus diversas formas — ya sea bloqueando la producción hormonal o actuando como bloqueador del receptor androgénico — tiene absolutamente su lugar. En la práctica, los pacientes a menudo observan resultados rápidos con la terapia hormonal, pero desafortunadamente, también empiezan a experimentar efectos secundarios con bastante rapidez.

La quimioterapia, por supuesto, siempre es un tema cuando se habla de cáncer, y en el cáncer de próstata — particularmente con fármacos como Docetaxel y Cabazitaxel — ha mostrado resultados más bien modestos. Los efectos secundarios tienden a ser bastante significativos y, dado que el cáncer de próstata normalmente no es un tumor de crecimiento muy rápido, la quimioterapia carece en cierto modo de una diana clara.

Nuestro objetivo, en definitiva, es la radiación. Y aunque hablamos de ello como si estuviéramos administrando un medicamento — ya que así lo tratan las agencias reguladoras como la EMA y la FDA — al final, lo que realmente hacemos es una forma de radioterapia. El componente farmacéutico, el ligando que se une a la célula cancerosa, podría administrarse en concentraciones diez mil veces superiores y aun así no desencadenaría ninguna reacción en el organismo. Eso es algo que comprobamos previamente mediante pruebas. El único efecto terapéutico proviene de la radiación. Y esa radiación puede administrarse en distintas calidades, dependiendo del tipo de radionúclido que utilicemos. Básicamente, es como una radioterapia externa — pero mucho más precisa, porque tiene lugar directamente en la superficie de la célula y en todo el cuerpo. Eso es lo que diferencia fundamentalmente a nuestra terapia de la radiación externa.

PM: ¿Cómo se tolera la terapia con radioligandos?

MH: De hecho, podemos basarnos en lo que acabamos de comentar. Como nuestro tratamiento es extremadamente preciso a nivel de la superficie celular, observamos relativamente pocos daños colaterales. Y aquí vuelve a entrar en juego el principio teranóstico: primero, observo la PET/TC. En la PET/TC, necesito ver, ante todo, que las metástasis idealmente expresen PSMA de forma más intensa que los demás órganos que también poseen PSMA.

Y como — como mencioné antes — el nombre es algo equívoco, ya que el PSMA en realidad es folato hidrolasa, una enzima, lamentablemente también lo encontramos en las glándulas salivales. Eso ya lo he señalado. Los riñones también reciben cierta cantidad de radiación. Los demás órganos suelen estar menos afectados. La médula ósea también recibe una pequeña dosis, pero esto generalmente es reversible. Los estudios prospectivos no han demostrado efectos secundarios significativos, de grado elevado, en una medida relevante.

Dicho esto, si realizamos muchos, muchos ciclos de terapia — y ya hemos hecho bastantes tratamientos repetidos — podemos empezar a ver que la función de las glándulas salivales disminuye lentamente con el tiempo. Eso es comprensible, porque también están expuestas a cierta radiación.

La función renal, en general, solo está en riesgo cuando se combina con otros medicamentos que afecten al riñón o si los riñones ya estan previamente dañados — ya sea por operaciones, radiaciones externas, otras terapias, quimioterapia, y cosas así. Por eso es importante controlar siempre la función renal. Una buena hidratación antes, durante y después de la terapia es absolutamente esencial. Y con una buena gestión de la hidratación, incluso con múltiples ciclos de tratamiento, no hemos observado daños renales.

PM: ¿Cómo comprueban si el tratamiento ha sido exitoso?

MH: Y aquí, una vez más, entra en juego nuestra maravillosa PSMA-PET/TC. Dentro del concepto teranóstico, puedo utilizar el mismo objetivo — como lo llamamos — para comprobar: ¿ha desaparecido? Idealmente, por supuesto, ya no debería ser detectable. Pero hay que tener en cuenta que estamos tratando con cáncer, y el cáncer es algo que siempre puede volver a aparecer. Hay células en ciertas fases del ciclo celular en las que no son susceptibles al daño — un poco como esporas de hongos que se esconden en algún lugar esperando a que un sistema inmunitario debilitado las reactive. Así es como pueden aparecer recidivas.

Naturalmente, lo que estamos haciendo aquí no es la panacea que lo cura todo — también pueden aparecer recidivas más adelante. Y si detectamos algo con la PSMA-PET pero no conseguimos resolverlo adecuadamente, a veces eso tiene que ver con la resolución del escáner. No podemos visualizar células individuales — eso está más allá de las capacidades de las imágenes actuales — pero podemos utilizarlo como marcador indirecto. Si la PSMA-PET/TC ya no muestra actividad y, idealmente, el nivel de PSA también es indetectable — suponiendo que el paciente ya no tenga próstata, porque si no, el tejido prostático normal seguiría produciendo algo de PSA — entonces podemos hablar de una remisión completa.

De hecho, podemos cuantificar la regresión de las metástasis. Siempre comparamos la PSMA-PET/TC antes del tratamiento, midiendo tanto el volumen de las metástasis como su expresión de PSMA, que se puede medir en la imagen. Luego comparamos eso con la PET posterior al tratamiento. Ya hemos publicado estudios que demuestran que esta medición puede utilizarse de forma fiable como indicador indirecto de la evolución de la enfermedad del paciente.