Widerlegung der Zweifel von Onkologen an der Radioligandentherapie: Ein Plädoyer für Vertrauen

Während die ¹⁷⁷Lu-PSMA-Therapie zunehmend Aufmerksamkeit für ihre Rolle bei der Behandlung von metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs (mCRPC) erhält, sind einige Onkologen weiterhin zögerlich, sie vollständig zu akzeptieren. Ihre Bedenken, obwohl verständlich, beruhen oft auf Unsicherheiten in Bezug auf Regulierung, Sicherheit und Patientenauswahl. Eine wachsende Menge an Beweisen und klinischer Erfahrung deutet jedoch darauf hin, dass viele dieser Zweifel unbegründet sind, und es ist an der Zeit, diese direkt anzusprechen.

1. Regulatorische Zulassung: Verfahrenstechnische Verzögerungen und geografische Unterschiede
   Während ¹⁷⁷Lu-PSMA (Pluvicto© von Novartis) von der U.S. Food and Drug Administration (FDA) und der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) als späte Behandlung für metastasierten kastrationsresistenten Prostatakrebs zugelassen wurde, ist eines der häufigsten Argumente gegen die breite Anwendung der ¹⁷⁷Lu-PSMA-Therapie das Fehlen einer formellen Zulassung in früheren Stadien. Ohne regulatorische Zulassung äußern Onkologen Bedenken bezüglich der fehlenden festgelegten Einschlusskriterien und Behandlungsempfehlungen. Diese Einwände übersehen jedoch mehrere wichtige Faktoren:

• Präzedenzfall durch Lutathera: Radioligandentherapie (RLT) ist kein neues Konzept. ¹⁷⁷Lu-DOTATATE (Lutathera©), eine ähnliche Radioligandentherapie für neuroendokrine Tumoren, wurde 2017 von der EMA und 2018 von der FDA für Patienten mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankungen, die nicht resezierbar oder fortschreitend sind, zugelassen. Ihr Erfolg ebnete den Weg für die Zulassung von ¹⁷⁷Lu-PSMA. Der PSMA-gezielte Ansatz basiert auf demselben theranostischen Prinzip, das Diagnose und Therapie kombiniert, und hat von fast einem Jahrzehnt klinischer Anwendung in Ländern wie Deutschland profitiert. Diese Erfolgsbilanz stärkt das Vertrauen in den therapeutischen Rahmen.
• Flexibler Zugang: Während der regulatorische Rahmen in den USA strenger ist, haben viele Länder einen flexibleren, patientenorientierteren Ansatz entwickelt, bei dem Ärzten mehr medizinische Freiheit eingeräumt wird, Behandlungen basierend auf den individuellen Bedürfnissen der Patienten zu empfehlen, z. B. bei Intoleranz gegenüber Chemotherapie oder Hormonbehandlungen. Dieser Ansatz hat den Zugang zu ¹⁷⁷Lu-PSMA erheblich ausgeweitet, sogar in früheren Krankheitsstadien. Die gesammelte Erfahrung war von unschätzbarem Wert, um die Auswahlkriterien für Patienten zu verfeinern und die Sicherheit in realen klinischen Settings zu demonstrieren. Deutschland hat beispielsweise eine führende Rolle bei der Integration dieser Therapie in ihre Prostatakrebsbehandlung übernommen, mit hochversprechenden Ergebnissen in verschiedenen Stadien.
• Klinische Studien: Strenge klinische Studien, darunter PSMAfore und UpFrontPSMA, sammeln weiterhin robuste Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von ¹⁷⁷Lu-PSMA. Diese Studien sind entscheidend für die Anwendung der Therapie in früheren Stadien der Erkrankung, und ihre Ergebnisse unterstützen den Einsatz dieser Therapie als erste Behandlungsoption bei Patienten mit hohem PSMA-Ausdruck.

2. Nebenwirkungen: kontrollierbar und vergleichbar mit konventionellen Therapien
   Bedenken hinsichtlich Nebenwirkungen, insbesondere nephrologischer und hämatologischer Toxizitäten wie Mikroangiopathie oder Thrombozytopenie, werden oft von Onkologen als Gründe genannt, zögerlich bei der Anwendung der ¹⁷⁷Lu-PSMA-Therapie zu sein. Die bisherigen Daten deuten jedoch darauf hin, dass das Nebenwirkungsprofil nicht nur kontrollierbar, sondern in vielen Fällen weit weniger schwerwiegend ist als bei konventionellen Behandlungen wie Chemotherapie und externen Bestrahlungen. Darüber hinaus ist es bei einer Erkrankung wie Krebs „nicht vernünftig, absolute Kontraindikationen festzulegen. Im Allgemeinen sollten die Chancen auf eine Verbesserung die Risiken einer möglichen Schädigung des Patienten überwiegen.“^[1]

• Hohe Präzision: Der entscheidende Vorteil von ¹⁷⁷Lu-PSMA oder jeder anderen Radioligandentherapie besteht darin, dass sie Krebszellen gezielt angreift und gesundes Gewebe schont, wodurch Off-Target-Effekte reduziert werden. Chemotherapie hingegen hat eine gut bekannte systemische Wirkung, die zu Müdigkeit, Übelkeit und signifikanten hämatologischen Nebenwirkungen wie Neutropenie und Anämie führt, die viel belastender sein können. Ebenso kann eine externe Bestrahlung zu lokalisierten Schäden an gesunden Organen rund um den Tumor führen. Im Gegensatz dazu minimiert der gezielte Ansatz von ¹⁷⁷Lu-PSMA diese Risiken und verbessert tatsächlich die Lebensqualität, wie in mehreren Studien und im Rahmen von „individuellen Heilungsversuches“ gezeigt wurde.

  Die größte Herausforderung besteht in der natürlichen Präsenz von PSMA-Enzymen in anderen Organen wie den Speicheldrüsen. Der Name „Prostata“ in PSMA (Prostataspezifisches Membranantigen) kann in gewisser Weise irreführend sein: Obwohl dieses Enzym zunächst auf der Oberfläche normaler Prostatazellen entdeckt wurde, ist es tatsächlich in größerer Anzahl in anderen Organen vorhanden. Die häufigste Nebenwirkung nach einer ¹⁷⁷Lu-PSMA-Therapie ist Xerostomie oder Mundtrockenheit. Studien und klinische Erfahrungen zeigen jedoch, dass diese Nebenwirkung meist vorübergehend und reversibel ist und der therapeutische Nutzen die möglichen Unannehmlichkeiten bei Weitem überwiegt. Darüber hinaus wurden prophylaktische Maßnahmen entwickelt, um diese erwarteten Nebenwirkungen zu mildern, darunter intravenöse Kochsalzinfusionen zur Aufrechterhaltung einer ausreichenden Hydratation sowie, falls erforderlich, eine schützende Begleitmedikation.

• Unklarer Ursprung der Nebenwirkungen: Da die meisten neuen therapeutischen Ansätze zunächst bei spätstadialen, stark vorbehandelten Patienten zum Einsatz kommen, ist es schwierig, einige Nebenwirkungen wie Thrombozytopenie definitiv der Therapie oder dem fortgeschrittenen Krebs zuzuordnen. Tatsächlich gibt es zunehmende Hinweise darauf, dass die Anwendung von ¹⁷⁷Lu-PSMA früher im Krankheitsverlauf – bevor Patienten mehrere Runden Chemotherapie oder Hormonbehandlung durchlaufen haben – die Häufigkeit von Nebenwirkungen verringern und den therapeutischen Effekt weiter verstärken könnte, da gesünderes Knochenmark und Immunsystem besser in der Lage sind, die Therapie zu tolerieren und sogar den geschwächten Krebs zu bekämpfen.

3. Auswahlkriterien für Patienten: Konsensfindung
   Ein weiteres umstrittenes Thema ist die beste Auswahl von Patienten für die ¹⁷⁷Lu-PSMA-Therapie. Einige Onkologen argumentieren, dass ohne universelle Kriterien die Behandlungsprotokolle inkonsistent bleiben und zu variablen Ergebnissen führen werden. Die Auswahl der Patienten für ¹⁷⁷Lu-PSMA-Therapie ist jedoch tatsächlich klarer als bei vielen anderen Behandlungen. Das Feld wird schließlich nicht ohne Grund „Theranostik“ genannt.

• PSMA PET-Bildgebung: Das PSMA-Enzym etablierte sich zunächst als diagnostisches Ziel. Die Integration der ⁶⁸Ga-PSMA PET/CT-Bildgebung als Teil des prätherapeutischen Beurteilungsprotokolls war ein Wendepunkt. Sie ermöglicht die Erkennung von Mikrometastasen, die mit traditionellen diagnostischen Methoden wie ¹⁸F-FDG oder Szintigraphie nicht sichtbar sind, und sorgt so für eine präzise Stadienbestimmung der Erkrankung. Diese Bildgebungsmethode bietet eine detaillierte Auswertung der PSMA-Expression und stellt sicher, dass nur Patienten mit hohem Aufnahmevermögen (Uptake) für die Therapie berücksichtigt werden. Tatsächlich ist „PSMA-PET (oder PSMA-SPECT) ein starkes und relativ einzigartiges Kriterium für die Prognose der individuellen Reaktionswahrscheinlichkeit eines Patienten auf ¹⁷⁷Lu-PSMA-RLT.“ Mit der zunehmenden Einführung dieses Werkzeugs in weiteren Institutionen wird die Patientenauswahl konsistenter und die Variabilität der Behandlungsergebnisse verringert.
• Erfahrung in Deutschland und Australien: Länder wie Deutschland und Australien, die an der Spitze der Forschung und Anwendung von ¹⁷⁷Lu-PSMA stehen, haben im letzten Jahrzehnt eine Fülle von Erfahrungen gesammelt. Diese Erfahrungen zeigen, dass die Auswahl von Patienten basierend auf PSMA-Ausdruck und bisheriger Behandlungshistorie zu hochwirksamen Ergebnissen führt. Nicht umsonst wird es „personalisierte Medizin“ genannt.

4. Das Plädoyer für eine frühe Intervention
   Da immer mehr Daten verfügbar werden, zeigt sich zunehmend, dass ¹⁷⁷Lu-PSMA-Therapie nicht nur bei spätstadialen, stark vorbehandelten Patienten wirksam ist, sondern tatsächlich noch vorteilhafter sein könnte, wenn sie früher im Behandlungsprozess eingesetzt wird. Jüngste Studien, darunter die UpFrontPSMA- und PSMAfore-Studien, haben gezeigt, dass je früher ¹⁷⁷Lu-PSMA eingesetzt wird, desto bessere Ergebnisse erzielt werden, mit einer signifikanten Reduktion der PSA-Werte und weniger langfristigen Nebenwirkungen im Vergleich zu Anwendungen im späteren Stadium.

Fazit: Vertrauen in eine bewährte Modalität
Während Bedenken hinsichtlich der regulatorischen Zulassung, Nebenwirkungen und der Patientenauswahl bei jeder neuen Therapie berechtigt sind, stützen die Beweise für die ¹⁷⁷Lu-PSMA-Therapie stark ihre Sicherheit und Wirksamkeit. Mit über einem Jahrzehnt Erfahrung in mehreren Ländern, laufenden Studien und der erfolgreichen Anwendung ähnlicher Therapien wie Lutathera, ist das Plädoyer für Radioligandentherapie als Standardbehandlungsoption überzeugend. Wenn Ihr Onkologe weiterhin zögert, stellen Sie den Kontakt gerne zu uns her. Krebs erfordert einen interdisziplinären Ansatz.

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^[1] Joint EANM/SNMMI procedure guideline for the use of ¹⁷⁷Lu-labeled PSMA-targeted radioligand-therapy