Die Ergebnisse der UpFrontPSMA-Studie sind da, bekanntgegeben während ESMO 2024 in Barcelona, und bieten große Hoffnung für die Zukunft der Prostatakrebsbehandlung. Die Radioligandentherapie (RLT) ¹⁷⁷Lu-PSMA hat einen bedeutenden Sprung im Behandlungsprotokoll gemacht und positioniert sich nun vor der Chemotherapie mit Docetaxel. Ursprünglich nach der VISION-Studie als letzte Therapiemöglichkeit für stark vorbehandelte Patienten mit fortgeschrittenem, kastrationsresistentem metastasiertem Prostatakrebs eingeführt, hat diese RLT bemerkenswerte Wirksamkeit und ein günstiges Sicherheitsprofil gezeigt, was ihr ermöglicht hat, näher an die vorderste Front der Behandlungsmöglichkeiten zu rücken. Tatsächlich scheint es, je früher, desto effektiver.

Studienübersicht

Die UpFrontPSMA-Phase-2-Studie bewertete die Wirksamkeit der Verabreichung von ¹⁷⁷Lu-PSMA vor Docetaxel im Vergleich zu Docetaxel allein bei Patienten, die neu mit metastasiertem hormonempfindlichem Prostatakrebs (mHSPC) mit hohem Tumorvolumen diagnostiziert wurden. Die Versuchsgruppe erhielt zwei Zyklen ¹⁷⁷Lu-PSMA (jeweils 7,5 GBq), gefolgt von sechs Zyklen Docetaxel, während die Kontrollgruppe nur Docetaxel erhielt. Der primäre Endpunkt^[1] war das Erreichen eines nicht nachweisbaren prostataspezifischen Antigens (PSA) nach 48 Wochen – eine hochgesteckte Vorgabe.

Teilnehmerauswahlkriterien

Das wichtigste Auswahlkriterium für die Studie war eine hohe PSMA-Aufnahme, wobei die Patienten basierend auf ⁶⁸Ga-PSMA-PET/CT-Scans einen SUVmax von über 20 erreichen mussten. (Wie von den Forschern berichtet, mussten einige Patienten trotz anfänglich nachgewiesener PSMA-aktiver Läsionen ausgeschlossen werden, da die Androgendeprivationstherapie (ADT) vor der Behandlung zur Herunterregulierung der PSMA-Expression führte.)

Nebenwirkungen

Die Kombination von ¹⁷⁷Lu-PSMA mit Docetaxel führte nicht zu einer erhöhten Toxizität. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren in beiden Gruppen gleich:

• febrile Neutropenie (11% in der Kombinationsversuchsgruppe vs. 10% in der Docetaxel-allein-Kontrollgruppe) und
• Durchfall (6% in der Kombinationsgruppe vs. keiner in der Kontrollgruppe).

Die einzige Nebenwirkung, die in der Versuchsgruppe anders war, war Mundtrockenheit, eine bekannte häufige Nebenwirkung von ¹⁷⁷Lu-PSMA. Diese trat jedoch nur in Grad 1 auf, also sehr mild.

Als gezielte Therapie wurde ¹⁷⁷Lu-PSMA gut vertragen, mit weniger Nebenwirkungen, was zu einer besseren Lebensqualität (QoL) führte. Im Gegensatz zu Docetaxel, das eine rasche Verschlechterung der Lebensqualität verursachte, behielten die Patienten, die zuerst ¹⁷⁷Lu-PSMA erhielten, länger ihr Wohlbefinden, wobei die Lebensqualität erst nach Einführung von Docetaxel abnahm.

Protokollüberlegungen

Es gab einige Bedenken, ob die Versuchsgruppe möglicherweise unterdosiert wurde, da nur zwei Zyklen ¹⁷⁷Lu-PSMA verabreicht wurden. Üblicherweise sind drei Zyklen Standard. Das Studiendesign zielte jedoch darauf ab, eine Verzögerung der herkömmlichen Docetaxel-Behandlung zu vermeiden.

Am Rande bemerkt, folgt unsere Klinik einem strengeren Protokoll, bei dem die Zyklen vier Wochen und nicht die üblichen sechs zu acht auseinanderliegen, basierend auf der Forschung von Prof. Dr. Hartenbach, unserem führenden Spezialisten. Im Allgemeinen haben deutsche Universitätskliniken, die eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung von PSMA-zielgerichteten Therapien in den frühen 2000er Jahren spielten, in diesem Bereich umfangreiche Expertise aufgebaut.

Ergebnisse

Die Ergebnisse der Studie waren äußerst ermutigend. Bei 41% der Patienten in der ¹⁷⁷Lu-PSMA plus Docetaxel-Gruppe wurden zum Zeitpunkt von 48 Wochen keine PSA-Werte nachgewiesen, verglichen mit nur 16% in der Docetaxel-allein-Gruppe. Dieser signifikante Unterschied zeigt die überlegene antitumorale Aktivität der Verabreichung der ¹⁷⁷Lu-PSMA-RLT vor Docetaxel, ohne Steigerung der Toxizität. Diese Ergebnisse könnten zu einer Änderung des Behandlungsstandards führen und die Einführung von ¹⁷⁷Lu-PSMA in die Behandlung von mHSPC bereits im frühen Stadium ermöglichen.

^[1] Das vorher festgelegte, erstrangige Ziel einer klinischen Studie, an dem ihr Erfolg gemessen wird