В предыдущей статье мы рассказывали об исследовании ENZA-p фазы 2, которое показало, что добавление ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617 с адаптивной дозировкой (с корректировкой в зависимости от ответа) к энзалутамиду значительно улучшает выживаемость без без прогрессии по ПСА (ВБП-ПСА) по сравнению с монотерапией энзалутамидом у мужчин с агрессивным метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (мКРРПЖ). Новое субисследование, недавно опубликованное в журнале Nature Cancer, даёт более глубокое понимание одного из ключевых механизмов этого эффекта – быстрого повышения экспрессии ПСМА, вызванного энзалутамидом. Это явление наблюдается в клинической практике уже много лет (и мы активно применяем его в нашей клинике). Субисследование молекулярной визуализации ENZA-p предоставило теперь убедительные проспективные данные, подтверждающие прогностическую ценность и терапевтическое значение этого феномена.

Дизайн исследования

Субисследование включило анализ 154 из 160 пролеченных пациентов (из 162 рандомизированных). Участники были рандомизированы в соотношении 1:1 в две группы: монотерапия энзалутамидом или энзалутамид плюс ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617 с адаптивной дозировкой. Всем пациентам была проведена исходная ПЭТ/КТ с ⁶⁸Ga-ПСМА. У 154 пациентов повторное сканирование провели на 15-й день после начала терапии энзалутамидом. Основной целью было оценить изменение среднего стандартизированного показателя накопления ПСМА (SUVmean) в целом теле и его связь с клиническими исходами, в первую очередь с ВБП-ПСА.

Основные результаты

Раннее повышение экспрессии ПСМА встречается очень часто. SUVmean в целом теле увеличился у 68% пациентов (105 из 154) всего за две недели приёма энзалутамида.

Это изменение оказалось сильным индикатором эффективности комбинированной терапии:

• У пациентов с повышением ПСМА медиана ВБП-ПСА составила 13,1 месяца на комбинированной терапии против всего 5,8 месяцев при монотерапии энзалутамидом.
• У пациентов со снижением ПСМА результаты в обеих группах были сопоставимы (~12,5 месяцев при монотерапии энзалутамидом против ~13,3 месяцев при комбинации), что указывает на минимальную дополнительную пользу от радиолигандной терапии в этой подгруппе.

Важно отметить, что изменения экспрессии ПСМА носили практически исключительно опухолевый характер; значимых изменений в физиологических тканях, экспрессирующих ПСМА (например, в слюнных железах или кровяном пуле), не наблюдалось. Это свидетельствует о том, что использование ингибитора пути андрогенового рецептора (АРПИ) для индукции экспрессии ПСМА вряд ли приведёт к усилению побочных эффектов, таких как ксеростомия.

Два различных опухолевых фенотипа

Величина и направление изменения ПСМА выявляют важные биологические различия. Более выраженные повышения (как правило, >10%) ассоциированы с более агрессивным поведением опухоли и быстрым прогрессированием на монотерапии энзалутамидом.

Такое раннее повышение ПСМА, по-видимому, представляет собой стресс-реакцию раковых клеток в ответ на блокаду андрогеновой сигнализации энзалутамидом. Эти опухоли (точнее, субпопуляции опухолевых клеток – ведь опухоли предстательной железы обычно гетерогенны) особенно чувствительны к андрогенной блокаде в плане повышения экспрессии ПСМА на своей поверхности, но при этом они более агрессивны и быстрее адаптируются. Именно поэтому на фоне монотерапии энзалутамидом они часто быстро прогрессируют. Добавление ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617 позволяет использовать эту стресс-реакцию и целенаправленно доставить радиацию именно в раковые клетки.

Напротив, опухоли, которые реагируют быстрым снижением экспрессии ПСМА, в большей степени зависят от андрогеновой сигнализации. В таких случаях энзалутамид эффективно подавляет рост опухоли, а снижение ПСМА является следствием хорошего ответа. Эти опухоли обычно менее гетерогенны и меньше зависят от ПСМА-опосредованных путей, что объясняет относительно незначительную дополнительную пользу от добавления ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617.

Два синергических механизма

Положительный эффект в группе с повышением ПСМА, скорее всего, обусловлен двумя взаимодополняющими механизмами:

1. Улучшенное нацеливание – повышенная экспрессия ПСМА позволяет доставить значительно больше радиолигандов (а значит, и больше излучения) в опухолевые клетки.
2. Радиосенсибилизация – энзалутамид нарушает пути восстановления ДНК (включая гомологичную рекомбинацию) в клетках рака предстательной железы, делая их более уязвимыми к радиационному повреждению.

В группе со снижением ПСМА радиосенсибилизация играет незначительную роль, поскольку сниженная экспрессия ПСМА уменьшает доставку радиации к опухолевым клеткам.

Когда доставка излучения не зависит от ПСМА – как в случае с радием-223 (Xofigo), который нацелен на остеобластические костные метастазы, – радиосенсибилизация может иметь гораздо большее значение. Это подтверждает исследование PEACE-3, где добавление радия-223 к энзалутамиду улучшило как выживаемость без рентгенологической прогрессии, так и общую выживаемость у пациентов с костно-доминантным мКРРПЖ.

Клиническая значимость и ограничения

Данное субисследование укрепляет научную основу для комбинированного лечения ингибитороми пути андрогенового рецептора с ПСМА-направленной радиолигандной терапией и вводит ранний функциональный биомаркер (ПСМА-ПЭТ/КТ на 15-й день), который помогает выявить пациентов, наиболее выигрывающих от интенсификации лечения.

Хотя выполнение двух ПСМА-ПЭТ/КТ за короткий промежуток времени представляет собой логистическую и финансовую проблему для многих центров, это не снижает практической ценности стратегии. Поскольку почти 7 из 10 пациентов демонстрируют значимое повышение экспрессии ПСМА уже через две недели приёма энзалутамида, многие мужчины могут получить пользу от короткого курса ARPI перед терапией ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617 – даже без проведения повторного сканирования.

Заключение

Субисследование ENZA-p подтверждает, что раннее повышение экспрессии ПСМА на фоне энзалутамида – это частое и клинически значимое явление. Оно позволяет выделить группу высокого риска, которая получает особенно выраженную пользу от комбинации ARPI + ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617 благодаря синергии улучшенного нацеливания и радиосенсибилизации.

По мере дальнейшего развития ПСМА-направленной терапии эта работа говорит в пользу более персонализированного и биологически обоснованного подхода к лечению запущенного рака предстательной железы – именно такой подход мы и предлагаем в нашей клинике.

Свяжитесь с нами для подробной консультации и персонализированной рекомендации по лечению.

Библиография

Emmett, L., Swiha, M., Papa, N. et al. Predictive value of early PSMA upregulation for the response to enzalutamide ± ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 in poor-risk, metastatic, castration-resistant prostate cancer: substudy of the randomized, phase 2 ENZA-p trial. Nat Cancer 7, 622–630 (2026). https://doi.org/10.1038/s43018-026-01140-3