PM: Bleiben wir mal bei der PSMA-Ligandentherapie. Die bieten Sie ja in Ihrer Klinik an. Was passiert dabei genau nun?

MH: Die PSMA-Ligandentherapie macht sich nun zunutze, dass ich ja mit der PET schon bewiesen habe – oder eben auch leider nicht bewiesen habe, es gibt ja auch PSMA-negative Metastasen oder wenig PSMA-exprimierende Metastasen – dass ich also diese Zielstruktur nun mal angenommenerweise habe. Jetzt tausche ich also das Nuklid, was ich in der PET benutzt habe, das Gallium-68 oder Fluor-18 oder Kupfer auch, das tausche ich jetzt aus gegen ein therapeutisches Nuklid. Das bedeutet eines, was sogenannte Korpuskularstrahlung, also Teilchenstrahlung, aussendet. In den meisten Fällen, wenn ich Lutetium-177 nehme, dass ich einen sogenannten Betastrahler habe, der also Elektronen aussendet, oder ich kann auch andere Nuklide dafür nehmen, da kommen wir vielleicht gleich noch dazu.

Nun ist es also so, dass dieses Radiopharmakon, was wir dann nennen, ebenfalls andockt und internalisiert wird in die Zelle – im Falle des PSMA. Aber ich möchte es jetzt primär erstmal nicht bildgebend darstellen, sondern es soll seinen therapeutischen Effekt entfalten. Und jetzt kommt eben das, was Strahlung, egal ob extern oder intern, an der Zelle macht: Sie fängt jetzt an, bestenfalls die DNA der Krebszelle zu zerstören, und zwar so nachhaltig zu zerstören, dass sie sich nicht mehr teilen kann und dass der Tumor eben vom Körper abgetragen werden kann.

PM: Sie haben es eben schon erwähnt, Sie verwenden verschiedene Nuklide in der Diagnostik und Therapie. Worin unterscheiden sie sich und wann kommt welches Nuklid zum Einsatz?

MH: Ja, also wir bieten letztendlich mehrere Nuklide an, einerseits das Lutetium als Betastrahler, was sehr weit schon verbreitet ist, schon über eine Dekade beim Prostatakrebs und bei anderen Tumorarten sogar noch länger eingesetzt wird, weil es sehr gute Eigenschaften hat: die Betastrahlung, die Halbwertszeit, die Reichweite im Gewebe, die so ungefähr ein bis zwei Millimeter beträgt.

Aber wir haben auch festgestellt – und da entwickelt sich gerade ein sehr weites Feld, auch in der Forschung – dass andere Nuklide extrem effektiv und noch effektiver an der Krebszelle sein können und unter Umständen sogar noch schonender für das umliegende Gewebe.

Hier ist dann Actinium zum Beispiel als Alphastrahler zu nennen, der auch schon sehr, sehr lange in Verwendung ist, zumindest im universitären Bereich, und jetzt auch zunehmend dann eben in Studien eingebracht wird, und auch bei Patienten, die einen sehr starken Knochenmarkbefall zum Beispiel haben, sehr gut eingesetzt werden kann. Weil Actinium ist ein Alphastrahler, er hat eine Reichweite von ein bis zwei Zelldurchmessern im Gewebe, das heißt, ich habe also fast keinen Kollateralschaden in dem Bereich, wo er nicht anreichert. Was wir bei Actinium-PSMA nur sehen, ist, dass wenn wir es sehr oft wiederholen, dass die Speicheldrüsen, die leider auch dieses Enzym exprimieren, dass die doch Schaden nehmen.

Im Knochenmark selber sehen wir eben bei Patienten, die extrem viel Knochenmarkbefall haben, dass dort wenig Kollateralschaden entstehen, möglicherweise weniger auch als bei Lutetium, weil die Strahlenreichweite nicht so weit ist. Und deswegen benutzen wir Actinium vorwiegend bei sehr viel Knochenmarkbefall.

Und ganz neu bieten wir jetzt auch Terbium-161 an. Das ist jetzt ein bisschen komplexer. Was hat Terbium für eine Strahlung? Es ist vergleichbar mit dem Lutetium, es hat eine Beta-Komponente, allerdings nicht so stark wie bei Lutetium, es hat aber sogenannte Auger- und Konversionselektronen – da möchte ich jetzt nicht ganz im Detail drauf eingehen, weil das wahrscheinlich noch etwas kompliziert wird – aber die haben eine ultrakurze Reichweite.

Das heißt also, ich muss diesen Komplex, der jetzt in die Zelle internalisiert wurde, ganz nah an den Zellkern ranbringen, dort können sie allerdings extrem hohe Energie entfalten und haben fast noch eine bessere Chance, diesen Zellkern zu zerstören, als mit dem Alphastrahler Actinium. Dadurch, dass ich aber gar nicht so viel Aktivität spritzen muss wie beim Lutetium, habe ich wiederum höchstwahrscheinlich einen geringeren Kollateralschaden.

Da sind aber jetzt erst erste prospektive Studien am Laufen. Wir verwenden dies tatsächlich eher, wenn Patienten refraktär auf Lutetium sind, auch auf Actinium, und wenn man dann eben noch mal einen Therapieversuch, einen individuellen Heilversuch starten möchte mit Terbium, weil eben noch relativ wenig Daten dazu vorliegen.

PM: Nun ist es ja so, dass viele Universitätskliniken diese Therapie nur stationär anbieten, Sie dagegen behandeln ihre Patienten auch ambulant. Was ist der Grund?

MH: Krebs hat sehr viel mit Psyche zu tun, und Patienten möchten – insbesondere in verschiedenen Stadien des Tumors, schon gar nicht in früheren Stadien, und die Radioligandentherapie rückt ja immer mehr in die früheren Stadien des Prostatakarzinoms zum Beispiel – möchten nicht daran erinnert werden, wie es nachher im Endstadium aussieht. Sie möchten auch nicht kaserniert werden, und sie möchten nicht als schwerkranke Patienten behandelt werden, wenn sie es gar nicht sind.

Die meisten Patienten kommen ja in die Klinik reingelaufen und sagen, sie merken überhaupt gar nichts von ihrem Prostatakrebs, selbst wenn das PSMA-PET einem was anderes suggeriert, weil überall schwarze Punkte sind. Und das hat uns eigentlich dazu inspiriert – wir kommen ja aus dem klinischen Bereich, wir haben das ja jahrelang hier auch gemacht, am AKH in Wien, diese Therapie – und man muss einfach sagen, der einzige Grund war ja bisher der Strahlenschutz, der gesagt hat: na ja, sicherheitshalber aber mindestens mal 48 Stunden, so wie es ja eigentlich in Deutschland auch immer noch praktiziert wird.

Dann haben wir aber gesagt: OK, wir setzen uns hier mit der Behörde zusammen, und wir haben viele Messungen gemacht, um eben zu zeigen, dass der Patient ja gar keine Bedrohung für seine Umwelt ist. Und das hat uns eben auch die Genehmigung dazu gebracht. Und in Österreich ist die Tendenz tatsächlich so, auch nach unserer letzten Jahrestagung hier, dass die Leute sagen: Natürlich, ambulante Therapie ist rein sicherheitstechnisch möglich. Die Patienten werden natürlich instruiert, insbesondere wenn sie mit schwangeren und kleinen Kindern irgendwie zu tun haben, dass sie da wirklich auch eine Woche Abstand halten und sagen: OK, dann sehe ich mal die Enkel nicht zum Beispiel oder besuche mal die schwangere Tochter jetzt diese Woche nicht. Und das sind alles so Sicherheitsmaßnahmen, die natürlich einfach eingehalten werden können.

Und dann ist die Therapie hier eine kurze Therapie. Es ist eine kurze Infusion letztendlich, der Patient kann das, was er trinken muss – und sie müssen natürlich viel trinken, weil es über die Nieren ausgeschieden wird – das kann aber ein erwachsener Mensch durchaus auch zu Hause machen. Und dementsprechend bestehen wenig bis gar keine Gründe, dass bei so gesunden Menschen stationär zu machen. Bei schwerkranken Menschen ist es dann natürlich wieder was anderes.

PM: Wie unterscheidet sich Ihre Behandlungsmethode denn noch von anderen herkömmlichen Krebstherapien?

MH: Gut, wenn wir bei der Prostata bleiben, dann gibt es ja hier ganz klare Leitlinien, die immer und schon sehr lange die Hormontherapie bei metastasiertem Krebs an den Anfang der Therapie setzen, und die Hormontherapie in ihren verschiedenen Entwicklungen, sei es nun als Hormonproduktionsblocker oder als Androgenrezeptorblocker, hat natürlich ihre Berechtigung, absolut.

Und da ist es tatsächlich so, dass die Patienten sehr schnell Erfolg auch sehen, aber leider sehr schnell auch die Nebenwirkungen zu spüren bekommen. Dann ist natürlich die Chemotherapie bei Krebs immer ein Thema, und das hat allerdings gezeigt beim Prostatakrebs, insbesondere Docetaxel, aber auch Cabazitaxel, dass die Erfolge eher mäßig sind, dass die Nebenwirkungen doch recht stark sind und dass insbesondere bei der Prostata, weil es eben kein so schnell wachsender Krebs ist, der Angriffspunkt auch ein bisschen fehlt.

Unser Angriffspunkt letztendlich ist ja die Strahlung, und wir reden zwar davon, als ob wir ein Medikament spritzen würden, weil es auch überall so gehandhabt wird, von EMA oder FDA und so weiter. Aber letztendlich machen wir ja auch nur eine Strahlentherapie. Denn der medikamentöse Anteil, also das, was wirklich andockt an die Zelle, das können Sie auch in zehntausendfacher höherer Konzentration geben, es wird keine Reaktionen im Körper auslösen. Das sind ja Tests, die man vorher macht. Die einzige therapeutische Wirkung ist die Strahlung. Und die Strahlung, die kann man in verschiedenen Qualitäten wählen. Und das ist letztendlich wie eine externe Strahlentherapie, aber viel präziser, weil es an der Zelloberfläche passiert und überall im Körper. Das unterscheidet unsere Therapie dann eben von der externen Strahlentherapie.

PM: Wie verträglich ist denn die Radioligandentherapie für die Patienten?

MH: Da können wir jetzt ein bisschen aus dem letzten ableiten. Dadurch, dass wir eben extrem präzise auf der Zelloberfläche sind, haben wir relativ wenig Kollateralschaden. Und jetzt kommt wieder das theranostische Prinzip: Ich schau mir erstmal das PET-CT an. Ich muss im PET-CT natürlich erstens sehen, dass meine Metastasen doch bestenfalls stärker PSMA exprimieren als die anderen Organe, die auch PSMA haben.

Und dadurch, dass es ja ein falscher Name ist, dadurch, dass es Folathydrolase, also ein Enzym ist, haben wir es auch leider auf den Speicheldrüsen – das habe ich schon erwähnt. Auch die Niere bekommt natürlich einiges an Strahlung ab. Die anderen Organe sind da etwas nachrangig. Knochenmark bekommt noch ein bisschen auch was ab, das ist meist reversibel. Und die prospektiven Studien haben auch wirklich keine signifikanten höhergradigen Nebenwirkungen in irgendeinem signifikanten Ausmaß gezeigt.

Allerdings, wenn wir viele, viele Therapien machen und wir haben es auch schon oft wiederholt, dann sieht man, dass die Funktion der Speicheldrüsen langsam nachlässt. Ist logisch, weil sie bekommen eben auch Strahlung ab.

Die der Nieren nur oft in Kombination mit vielen anderen nierengängigen Medikamenten oder wenn in den Nieren schon Vorschäden bestehen - durch Operationen, durch externe Bestrahlungen, durch andere Therapien, Chemotherapie und so weiter. Da muss man natürlich immer überprüfen, dass die Niere gut funktioniert. Die Hydrierung des Patienten ist ganz essenziell vor, während und nach der Therapie. Und dann sehen wir auch bei vielen Wiederholungen, dass wir keine Nierenschäden beobachten können.

PM: Wie können Sie denn dann anschließend überprüfen, ob die Behandlung erfolgreich war?

MH: Jetzt kommt wieder unsere schöne PSMA-PET/CT zu tragen. Ich kann also im theranostischen Konzept auch wieder überprüfen mit dem gleichen Target, wie wir das nennen, ist es denn weg? Ja, also bestenfalls ist es natürlich nicht mehr nachweisbar. Wir wissen, wir reden von Krebs, und Krebs ist etwas, was natürlich immer wieder zurückschlagen kann. Zellen, die in Zellphasen sind, wo sie keinen Schaden nehmen, ist so ähnlich ein bisschen wie Pilzsporen, die sich irgendwo verstecken und dann bei einer Schwäche des Immunsystems wieder reaktiviert werden. Und dann kann es wieder zu einem Rezidiv kommen. Und selbstverständlich ist das jetzt auch nicht der Heilige Gral, der alles heilt, hier was wir machen, sondern natürlich kann auch ein Rezidiv irgendwann wieder auftreten. Und wenn wir etwas mit der PSMA-PET darstellen und können es nicht mehr auflösen, hat es eben auch mit der Auflösung des Scanners manchmal zu tun. Wir können ja keine einzelnen Zellen darstellen, prinzipiell wissen wir aber und können das als Surrogat nehmen dafür, wenn die PSMA-PET nichts mehr zeigt und bestenfalls auch der PSA-Wert nicht mehr nachweisbar ist. Im Falle dessen, dass der Patient auch keine Prostata mehr hat, sonst würde man ja normales Prostatagewebe im PSA sehen. Dann können wir doch von der kompletten Remission sprechen.

Der Rückgang der Metastasen, den können wir quantifizieren. Wir nehmen also immer das prätherapeutische PSMA-PET und messen das Volumen der Metastasen und das Expressionsverhalten des PSMA, das können wir auch messen in der PET. Und das können wir auch vergleichen mit dem posttherapeutischen, da haben wir auch schon Studien zu veröffentlicht, dass das tatsächlich auch ein Surrogat ist für den Krankheitsverlauf.