PM: Šta se dešava tokom terapije sa PSMA radioligandima?

MH: Terapija sa PSMA-ligandima sada koristi činjenicu da — kao što sam već dokazao PET skenom, ili u nekim slučajevima nažalost nisam, jer mogu postojati PSMA-negativne metastaze ili sa niskim PSMA ekspresijom— da je ova ciljana struktura, barem pretpostavljeno, prisutna u telu.

Sada ono što radim jeste da zamenim radionuklid korišćen za PET sken — galijum-68, fluor-18, ili ponekad bakar — sa terapijskim radionuklidom. To znači korišćenje vrste izotopa koji emituje ono što nazivamo korpuskularnom radijacijom, ili česticama. U većini slučajeva, kada koristim Lutetijum-177, to je takozvani beta emitter, što znači da emituje elektrone. Ali mogao bih koristiti i druge radionuklide — doći ćemo do njih za trenutak.

Radiofarmaceutik, kako ga zovemo, zatim se vezuje za i ga unosi u ćeliju raka — u ovom slučaju, putem PSMA. Ali ovaj put, cilj nije da ga vizualizujemo na slici, već da oslobodimo njegov terapijski efekat.

I evo šta se dešava — ono što radijacija, bilo spoljašnja ili unutrašnja, u suštini radi ćeliji raka: idealno, počinje da uništava njen DNK. Cilj je da se ošteti toliko da ćelija više ne može da se deli, dopuštajući telu da postepeno razgradi i eliminiše tumor.

PM: Koristite različite radionuklide — kako birate koji ćete koristiti?

MH: Da — zapravo nudimo nekoliko različitih radionuklida. S jedne strane tu je Lutetijum, beta emiter koji je već široko prihvaćen — koristi se više od deset godina kod raka prostate, a još duže kod drugih vrsta tumora, jer ima odlična svojstva: samu beta radijaciju, njegovo vreme poluraspada i domet prodora u tkivo, koji iznosi oko jedan do dva milimetra.

Ali takođe smo otkrili — a to je trenutno vrlo brzo rastuće polje istraživanja — da drugi radionuklidi mogu biti izuzetno efikasni, ponekad čak i efikasniji protiv ćelija raka, a pritom blaži za okolno zdravo tkivo.

Jedan važan primer ovde je Aktinijum, alfa emiter koji se takođe već dugo koristi, barem u akademskom okruženju, a sada se sve više ispituje i u kliničkim studijama. Posebno je pogodan za pacijente sa proširenim zahvatanjem koštane srži. Aktinijum emituje alfa radijaciju, koja ima vrlo kratak domet — oko jedan do dva prečnika ćelije u tkivu — što znači da gotovo da nema kolateralnog oštećenja tamo gde se ne akumulira.

Jedini problem koji smo primetili kod Aktinijum-PSMA jeste da, ukoliko se terapije često ponavljaju, žlezde pljuvačnice — koje, nažalost, takođe eksprimiraju ovaj enzim — mogu pretrpeti oštećenje.

U samoj koštanoj srži, čak i kod pacijenata sa jakim zahvatanjem, primećujemo vrlo malo kolateralnog oštećenja, verovatno čak i manje nego kod Lutetijuma, jer je domet radijacije toliko kratak. Zato prvenstveno koristimo Aktinijum kod slučajeva sa opsežnim metastazama u koštanoj srži.

I odnedavno nudimo i Terbijum-161. Ovo je nešto složenije. Kakvu radijaciju emituje Terbijum? Na neki način je uporediv sa Lutetijumom, ima beta komponentu, mada ne toliko jaku. Ali takođe emituje takozvane Ožeove elektrone i konverzione elektrone — neću previše ulaziti u tehničke detalje — ali oni imaju izuzetno kratak domet.

To znači da kompleks, kada se internalizuje u ćeliju, mora da se približi samom jezgru ćelije. Kada stigne tamo, ovi elektroni mogu da oslobode izuzetno visoku energiju, potencijalno nudeći još bolju šansu za uništavanje jezgra ćelije nego što to može alfa radijacija Aktinijuma. I pošto ne moramo da ubrizgamo toliku količinu radioaktivnosti kao kod Lutetijuma, verovatno će biti još manje kolateralnog oštećenja.

Međutim, još smo u ranoj fazi — prve prospektivne kliničke studije su trenutno u toku. U praksi, koristimo Terbijum kada su pacijenti postali refraktorni na Lutetijum, pa čak i na Aktinijum, i kada želimo da pokušamo još jednu terapijsku opciju, individualni pokušaj lečenja sa Terbijumom — iako su dostupni podaci za sada još uvek ograničeni.

PM: Mnoge klinike nude ovu terapiju kao bolničku proceduru, dok Vi pacijente lečite ambulantno. Zašto?

MH: Rak je veoma povezan sa psihom, naročito u različitim fazama bolesti — a posebno u ranijim fazama, kada se radioligandna terapija sve češće koristi kod karcinoma prostate — pacijenti ne žele da ih išta podseća na to kako bi stvari mogle izgledati u završnim stadijumima. Oni takođe ne žele da se osećaju kao da su zatvoreni ili tretirani kao teško bolesni, kada se u stvarnosti tako ne osećaju.

Većina pacijenata dolazi u ordinaciju na svojim nogama i kaže da ne oseća svog karcinoma prostate, čak i ako PSMA-PET snimak možda pokazuje drugačije, osvetljavajući se crnim tačkama svuda po telu. Upravo nas je to inspirisalo — dolazeći iz kliničkog okruženja, gde smo ovu terapiju godinama sprovodili na AKH u Beču (Opšta bolnica u Beču) — da preispitamo situaciju. Do sada je jedini razlog za zadržavanje pacijenata u bolnici bila zaštita od zračenja, koja je nalagala: „Pa, za svaki slučaj, zadržaćemo ih barem 48 sati“, što se još uvek često radi u Nemačkoj.

Ali mi smo rekli: u redu, hajde da sednemo sa nadležnim organima, sprovedemo opsežna merenja i pokažemo da ti pacijenti zapravo ne predstavljaju radijacionu opasnost za svoju okolinu. Na osnovu toga smo i dobili zvanično odobrenje. A u Austriji se, pogotovo nakon našeg nedavnog godišnjeg kongresa, jasno vidi da se trend kreće u tom pravcu. Ljudi kažu: naravno, ambulantna terapija je potpuno bezbedna sa aspekta zračenja.

Naravno, pacijentima se daju jasna uputstva, posebno ako će biti u kontaktu sa trudnicama ili malom decom — u tim slučajevima im se savetuje da drže malo odstojanje oko nedelju dana. To znači da, na primer, ne posećuju unuke ili da na nekoliko dana odlože posetu trudnoj ćerki. To su mere predostrožnosti koje su lake za sprovođenje.

Sama terapija je kratka — u suštini, radi se o kratkoj infuziji. A pošto pacijenti nakon toga treba da piju dosta tečnosti kako bi se supstanca brže izbacuje putem bubrega, to je nešto što svaki odrasli čovek bez problema može da uradi kod kuće. Dakle, zaista nema razloga da se relativno zdravi pacijenti zadržavaju u bolnici zbog ovoga. Naravno, kod teško bolesnih pacijenata situacija je drugačija — tu se stvari organizuju drugačije.

PM: Kako se vaša terapija razlikuje od drugih tretmana raka?

MH: Pa, ako ostajemo kod raka prostate, postoje vrlo jasne smernice koje već dugo stavljaju hormonsku terapiju na početak lečenja metastatske bolesti. Hormonska terapija, u različitim oblicima — bilo da blokira proizvodnju hormona ili deluje kao blokator androgenih receptora — definitivno ima svoje mesto. U praksi, pacijenti često vide brze rezultate sa hormonskom terapijom, ali nažalost, oni brzo počinju da doživljavaju nuspojave.

Hemoterapija je, naravno, uvek tema kada je u pitanju rak, a kod raka prostate — posebno sa lekovima kao što su Docetaksel i Kabazitaksel — pokazala je prilično skromne rezultate. Nuspojave obično budu značajne, a pošto rak prostate obično nije tumor koji brzo raste, hemoterapija nekako nema jasnu metu.

Naš cilj je, na kraju, zračenje. I dok o tome govorimo kao da primenjujemo lek — kao što je to regulisano od strane agencija kao što su EMA i FDA — na kraju, ono što zapravo radimo je oblik radioterapije. Farmaceutska komponenta, ligand koji se vezuje za ćeliju raka, mogao bi da se primeni u koncentracijama deset hiljada puta višim i još uvek ne bi izazvao nikakvu reakciju u telu. To potvrđujemo testovima unapred. Jedini terapeutski efekat dolazi od zračenja. A to zračenje može biti isporučeno u različitim kvalitetima, u zavisnosti od vrste radionuklida koji koristimo. U suštini, to je kao spoljašnja radioterapija — ali mnogo preciznija, jer se dešava direktno na površini ćelije i kroz celo telo. To je ono što našu terapiju bitno razlikuje od spoljašnjeg zračenja.

PM: Kako se podnosi terapija radioligandom?

MH: Zapravo, možemo se osloniti na ono što smo upravo spomenuli. Pošto je naš tretman izuzetno precizan na nivou površine ćelije, vidimo relativno malo kolateralne štete. I ovde se ponovo primenjuje princip teranostike: prvo, gledam PET/CT sken. Na PET/CT-u moram prvo da vidim da metastaze, idealno, snažnije izražavaju PSMA nego drugi organi koji takođe imaju PSMA.

I jer — kao što sam već pomenuo — to je pomalo zavaravajuće ime, jer je PSMA zapravo folatna hidrolaza, enzim, pa ga, nažalost, nalazimo i u pljuvačnim žlezdama. Već sam to naglasio. Bubrezi takođe primaju određenu količinu zračenja. Ostali organi su obično manje pogođeni. Koštana srž takođe prima malu dozu, ali to je obično reverzibilno. Prospektivne studije nisu pokazale nikakve značajne, teže nuspojave u značajnoj meri.

Rečeno, ako obavimo mnogo, mnogo ciklusa terapije — a već smo uradili dosta ponovljenih tretmana — počnemo da vidimo kako funkcija pljuvačnih žlezda polako opada tokom vremena. To je razumljivo, jer su i one izložene nekim količinama zračenja.

Funkcija bubrega je obično ugrožena samo kada se kombinuje sa drugim lekovima koji opterećuju bubrege, ili ako su bubrezi već prethodno oštećeni — bilo zbog operacije, spoljnog zračenja, drugih terapija, hemoterapije, i tako dalje. Dakle, važno je dosledno pratiti funkciju bubrega. Pravilna hidratacija pre, tokom i nakon terapije je apsolutno esencijalna. I uz dobru hidrataciju, čak i sa više ciklusa terapije, nismo primetili oštećenje bubrega.

PM: Kako proveravate da li je tretman bio uspešan?

MH: I ovde ponovo na scenu stupa naš divni PSMA-PET/CT. Prema teranostičkom konceptu, mogu da koristim isti cilj — kako mi to nazivamo — da proverim: da li je nestao? Idealno, naravno, to se više ne detektuje. Ali moramo imati na umu da je u pitanju rak, a rak je nešto što uvek može da se vrati. Postoje ćelije u određenim fazama ćelijskog ciklusa koje nisu podložne oštećenju — nešto kao spore gljiva koje se negde skrivaju, čekajući da ih oslabljen imuni sistem ponovo aktivira. Tako se mogu pojaviti recidivi. Naravno, ono što radimo ovde nije panaceja koji izlečava sve — recidivi se još uvek mogu pojaviti kasnije. A ako nešto detektujemo sa PSMA-PET, ali ne možemo da rešimo problem, to ponekad ima veze sa rezolucijom skenera. Ne možemo vizualizovati pojedinačne ćelije — to je van mogućnosti aktuelnog snimanja — ali možemo to koristiti kao zamenski marker. Ako PSMA-PET više ne pokazuje nikakvu aktivnost, a idealno je i nivo PSA nedetektabilan — pod pretpostavkom da pacijent više nema prostatu, jer bi u suprotnom normalno tkivo prostate i dalje proizvodilo neku količinu PSA — tada možemo da govorimo o potpunoj remisiji.

Zapravo, možemo kvantifikovati regresiju metastaza. Uvek upoređujemo preterapijski PSMA-PET, merimo kako volumen metastaza, tako i njihovu PSMA ekspresiju, koja se može meriti na skenu. Zatim to upoređujemo sa postterapijskim PET. Već su objavili studije koje pokazuju da ovo merenje može pouzdano da posluži kao zamenski indikator za razvoj bolesti kod pacijenta.