PM: Что происходит во время терапии радиолигандами ПСМА?

MХ: Радиолигандная ПСМА терапия использует то обстоятельство, что — как я уже доказал с помощью ПЭТ-сканирования (или, к сожалению, в некоторых случаях не доказал, поскольку могут существовать и ПСМА-негативные или слабоэкспрессирующие метастазы) — эта целевая структура, по крайней мере предположительно, присутствует в организме.

Теперь я делаю следующее: заменяю радионуклид, использованный в ПЭТ-сканировании — галлий-68, фтор-18 или иногда медь — на терапевтический радионуклид. Это означает, что я использую тип излучателя, который выделяет так называемое корпускулярное излучение или излучение частицами. В большинстве случаев, когда я использую лютеций-177, это так называемый бета-излучатель, то есть он испускает электроны. Но я мог бы использовать и другие радионуклиды — возможно, мы ещё вернёмся к этой теме.

Радиофармпрепарат, как мы его называем, затем связывается с раковой клеткой и поглощается ею — в данном случае через ПСМА. Но на этот раз цель не в том, чтобы её визуализировать, а в том, чтобы оказать терапевтический эффект.

И вот что происходит — то, что радиация, будь то внешняя или внутренняя, по сути делает с клеткой: в идеале она начинает разрушать ДНК раковой клетки. Цель — повредить её настолько сильно, чтобы клетка больше не могла делиться, позволяя организму постепенно разрушить и устранить опухоль.

PM: Вы используете разные радионуклиды — когда и какой из них Вы выбираете?

MХ: Да — на самом деле мы предлагаем несколько разных радионуклидов. С одной стороны, это лютеций, бета-излучатель, который уже широко используется — его уже более десяти лет применяют при РПЖ и ещё дольше при других опухолях, поскольку у него отличные свойства: само бета-излучение, его период полураспада и глубина проникновения в ткани, которая составляет примерно от одного до двух миллиметров.

Но мы также обнаружили — а это сейчас очень быстро развивающаяся область исследований — что другие радионуклиды могут быть чрезвычайно эффективными, иногда даже более эффективными против раковых клеток, и при этом более щадящими для окружающих здоровых тканей.

Одним из важных примеров здесь является актиний — альфа-излучатель, который тоже уже давно применяется, по крайней мере в университетской среде, и сейчас всё активнее проходит клинические испытания. Он особенно хорошо подходит пациентам с обширным поражением костного мозга. Актиний испускает альфа-излучение, которое имеет очень короткую дальность — около одного-двух диаметров клетки в ткани — то есть практически не вызывает побочных эффектов там, где не накапливается.

Единственная проблема, которую мы наблюдали с актинием-ПСМА, — если проводить терапии слишком часто, могут пострадать слюнные железы, которые, к сожалению, тоже экспрессируют этот фермент.

В самом костном мозге, даже у пациентов с тяжёлым его поражением, мы видим очень мало побочных эффектов, возможно, даже меньше, чем с лютецием, потому что дальность излучения настолько мала. Поэтому мы в первую очередь используем актиний в случаях с обширными метастазами в костном мозге.

И вот совсем недавно мы также начали предлагать тербий-161. Здесь всё немного сложнее. Какое излучение испускает тербий? Оно в чём-то сопоставимо с лютецием — тоже имеет бета-компонент, хотя и не такой сильный. Но, помимо этого, он испускает так называемые электроны Оже и конверсионные электроны; я не буду слишком углубляться в детали, потому что это уже технические нюансы, но у этих электронов сверхкороткая дальность.

Это значит, что комплекс, попав внутрь клетки, должен максимально приблизиться к её ядру. Как только это происходит, эти электроны могут высвобождать чрезвычайно высокую энергию и, возможно, обеспечивать ещё более эффективное разрушение клеточного ядра, чем альфа-излучение актиния. И поскольку нам не нужно вводить столько радиоактивности, сколько требуется с лютецием, вероятнее всего, побочных эффектов будет ещё меньше.

Правда, мы пока находимся на начальной стадии — первые проспективные клинические исследования только ведутся. На практике мы применяем тербий, когда пациент уже стал рефрактерным к лютецию и даже к актинию и когда мы хотим попробовать ещё одну возможную терапию — индивидуальную попытку лечения тербием, хотя на данный момент данных по нему пока немного.

PM: Многие клиники предлагают эту терапию в условиях стационара, тогда как Вы лечите пациентов амбулаторно. Почему?

MХ: Рак очень тесно связан с психологией, особенно на разных стадиях болезни — и тем более на ранних стадиях РПЖ, когда всё чаще применяется радиолигандная терапия. Пациенты не хотят, чтобы им напоминали о том, как всё может выглядеть на финальных стадиях. Они также не хотят чувствовать себя запертыми или как будто они серьёзно больны, когда на самом деле сами так себя не ощущают.

Большинство пациентов бодро забегают в клинику и говорят, что вообще не чувствуют своего рака простаты, даже если ПСМА-ПЭТ скан показывает обратное — весь организм в «чёрных пятнах». Именно это и вдохновило нас — мы сами родом из клинической среды, где много лет проводили такую терапию в AKH в Вене (Центральный клинический госпиталь Вены) — посмотреть на ситуацию иначе. До сих пор единственной причиной держать пациентов в стационаре была радиационная безопасность, которая предполагала: «Ну, на всякий случай, давайте оставим пациента минимум на 48 часов», как это до сих пор часто делают в Германии.

Но мы сказали: давайте сядем вместе с органами надзора, проведём тщательные замеры и докажем, что эти пациенты на самом деле не представляют радиационной угрозы для окружающих. Именно это в итоге и позволило нам получить официальное разрешение. И в Австрии тренд — особенно после нашей последней ежегодной конференции — явно движется именно в эту сторону. Все говорят: конечно, амбулаторное лечение с точки зрения радиационной безопасности абсолютно безопасно.

Разумеется, пациентам даются чёткие инструкции, особенно если они собираются находиться в контакте с беременными женщинами или маленькими детьми — в таких случаях им советуют на неделю немного ограничить контакт. Это может означать, например, не навещать внуков или несколько дней не видеться с беременной дочерью. Эти меры предосторожности очень просты и легко выполнимы.

Сама процедура очень короткая — по сути это всего лишь быстрая внутривенная инфузия. И да, пациентам потом нужно пить много жидкости, чтобы помочь вывести вещество через почки, но с этим любой взрослый вполне справится дома. Поэтому на самом деле нет ни малейшей необходимости ради этого держать относительно здоровых пациентов в больничной палате. Конечно, с тяжело больными пациентами ситуация, естественно, совсем другая — с ними всё организуется по-другому.

PM: Чем Ваша терапия отличается от других методов лечения рака?

MХ: Ну, продолжая тему РПЖ, существуют очень чёткие рекомендации, которые при метастатическом процессе уже давно ставят гормональную терапию на первое место. Гормональная терапия в разных формах — будь то блокада выработки гормонов или блокировка андрогенных рецепторов — безусловно, занимает своё место. На практике пациенты часто достаточно быстро видят эффект от гормональной терапии, но, к сожалению, побочные эффекты тоже начинают проявляться довольно быстро.

Конечно, когда речь идёт о раке, всегда остро встаёт вопрос о химиотерапии. И в случае РПЖ — особенно с такими препаратами, как Доцетаксел и Кабазитаксел — результаты, скажем так, довольно скромные. Побочные эффекты при этом весьма значительные, а поскольку рак простаты обычно не является быстрорастущей опухолью, химиотерапии несколько не хватает «мишени».

Наша же цель — это, в конечном счёте, излучение. И хотя мы часто говорим об этом как о лекарственном препарате — а регулирующие органы, такие как EMA и FDA, именно так это и классифицируют — на самом деле, по сути, мы проводим форму радиотерапии. Фармацевтический компонент, лиганд, который присоединяется к раковой клетке, можно ввести в концентрации в десять тысяч раз выше — и он всё равно бы не вызвал никакой реакции в организме. Это было проверено исследованиями. Единственное терапевтическое действие исходит от радиации. А вот какого качества будет это излучение — зависит от того, какой радионуклид мы используем.

По сути, это как дистанционная лучевая терапия — только гораздо более прицельная, потому что воздействует непосредственно на поверхности клетки и при этом по всему организму. Вот это и является принципиальным отличием нашей терапии от внешнего облучения.

PM: Насколько хорошо переносится радиолигандная терапия?

MХ: Мы можем исходить из того, что только что обсудили. Поскольку наша терапия чрезвычайно точна на уровне клеточной поверхности, мы видим относительно мало побочных эффектов. И снова вступает в игру принцип тераностики: сначала я смотрю на ПЭТ/КТ. На ПЭТ/КТ я должен прежде всего увидеть, что метастазы, как минимум, экспрессируют ПСМА более интенсивно, чем другие органы, которые тоже обладают ПСМА.

И поскольку — как я уже говорил — название немного вводит в заблуждение, так как ПСМА на самом деле является фолатгидролазой, ферментом, мы, к сожалению, также находим его и в слюнных железах. Я уже указывал на это. Почки также получают некоторое количество радиации. Другие органы обычно затронуты меньше. Костный мозг тоже получает небольшую дозу, но это обычно обратимо. Проспективные исследования не показали значительных побочных эффектов высокой степени, которые имели бы значимое влияние.

Тем не менее, если проводить много циклов терапии — а мы уже сделали достаточно много повторных процедур — мы можем начать замечать, как функция слюнных желез постепенно снижается со временем. Это и понятно, поскольку они также подвергаются некоторому облучению.

Функция почек обычно подвержена риску только в сочетании с другими препаратами, которые нагружают почки, или если почки уже повреждены, будь то после операции, внешнего облучения, других терапий, химиотерапии и так далее. Поэтому важно постоянно мониторить функцию почек. Правильная гидратация до, во время и после терапии абсолютно необходима. И при хорошей гидратацией, даже при нескольких циклах лечения, мы не наблюдали повреждения почек.

PM: Как Вы проверяете, было ли лечение успешным?

MХ: И здесь снова нам на помощь приходит наша замечательная ПСМА-ПЭТ/КТ. В рамках тераностической концепции я использую ту же цель, как мы её называем, чтобы проверить: исчезла ли она? Конечно, в идеале она больше не должна обнаруживаться. Но нужно помнить, что мы имеем дело с раком, и рак всегда может вернуться. Есть клетки на определённых стадиях клеточного цикла, которые не восприимчивы к повреждениям — как грибковые споры, прячущиеся где-то в ожидании ослабления иммунной системы для активации. Так возникают рецидивы.

Естественно, то, что мы делаем, не является всё излечивающей панацеей — позже могут возникать рецидивы. И если мы что-то обнаруживаем с помощью ПСМА-ПЭТ, но не можем это должным образом разрешить, это иногда связано с разрешающей способностью сканера. Мы не можем визуализировать отдельные клетки — это выходит за рамки возможностей текущей визуализации — но мы можем использовать её как суррогатный маркер. Если ПСМА-ПЭТ больше не обнаруживает никакой активности, и, в идеале, уровень ПСА тоже неопределяем, — предполагая, что у пациента больше нет предстательной железы, потому что в противном случае нормальная ткань простаты всё равно будет производить некоторое количество ПСА, — тогда мы можем говорить о полной ремиссии.

Мы на самом деле можем количественно оценить регрессию метастазов. Мы всегда сравниваем ПСМА-ПЭТ до терапии, измеряя как объём метастазов, так и их экспрессию ПСМА, которая может быть измерена на сканировании. Затем мы сравниваем это с посттерапевтической ПЭТ. Мы уже публиковали исследования, показывающие, что это измерение может служить надёжным суррогатным маркером прогрессирования заболевания у пациента.