Опровержение сомнений онкологов в отношении радиолигандной терапии: аргументы в пользу доверия

По мере того как терапии ¹⁷⁷Lu-ПСМА уделяется всё больше внимания благодаря её роли в лечении метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы (мКРРПЖ), некоторые онкологи по-прежнему колеблются. Их опасения, хотя и понятны, часто связаны с регуляторными неопределенностями, вопросами безопасности и критериями отбора пациентов. Однако растущая доказательная база и клинический опыт показывают, что многие из этих сомнений беспочвенны, и пришло время их прояснить.

1. Регуляторное одобрение: процедурные задержки и географические различия

Хотя ¹⁷⁷Lu-ПСМА (Pluvicto© компании Novartis) одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) и Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) для применения на поздних стадиях мКРРПЖ, одним из наиболее распространённых аргументов против его более широкого применения является отсутствие официального одобрения на более ранних стадиях заболевания. Без регуляторного одобрения онкологи выражают обеспокоенность отсутствием чётких критериев отбора пациентов и официальных рекомендаций по терапии. Однако этот аргумент упускает из виду несколько ключевых факторов:

• Прецедент терапии Lutathera: Радиолигандная терапия (РЛТ) не является новым концептом. Аналогичная терапия, ¹⁷⁷Lu-DOTATATE (Lutathera©), для лечения нейроэндокринных опухолей была одобрена EMA в 2017 году и FDA в 2018 году. Её успешное внедрение проложило путь к принятию ¹⁷⁷Lu-ПСМА терапии. Эта ПСМА-направленная терапия основана на том же тераностическом принципе, совмещающем диагностику и лечение, и уже почти десять лет применяется в клинической практике в таких странах, как Германия. Этот опыт укрепляет доверие к терапевтической модели.
• Более гибкий подход: В то время как медицинские регуляторные рамки в США более строгие, многие страны разработали более гибкий и ориентированный на пациента подход, позволяющий врачам рекомендовать лечение на основании индивидуальных потребностей пациента, например, при непереносимости химиотерапии или гормональной терапии. Этот подход значительно расширил доступ к ¹⁷⁷Lu-ПСМА терапии, включая её применение на более ранних стадиях заболевания. Накопленный опыт оказался ценным для совершенствования критериев отбора пациентов и демонстрации безопасности в реальных клинических условиях. Германия, например, лидирует в интеграции этой терапии в лечение РПЖ на различных стадиях болезни, демонстрируя исключительно многообещающие результаты.
• Клинические исследования: Строгие клинические испытания, такие как PSMAfore и UpFrontPSMA, постоянно собирают актуальные данные о безопасности и эффективности терапии ¹⁷⁷Lu-ПСМА. Эти исследования имеют решающее значение для внедрения терапии на более ранних стадиях заболевания, а их результаты подтверждают использование этого метода в качестве первой линии лечения пациентов с высокой экспрессией ПСМА.

2. Побочные эффекты: контролируемы и сопоставимы с традиционными методами лечения

Опасения по поводу побочных эффектов, в частности нефротоксичности и гематологических осложнений, таких как микроангиопатия или тромбоцитопения, часто приводятся в качестве причин для осторожности при применении терапии ¹⁷⁷Lu-ПСМА. Однако имеющиеся данные свидетельствуют о том, что профиль побочных эффектов не только контролируем, но во многих случаях значительно менее выражен по сравнению с традиционными методами лечения, такими как химиотерапия и дистанционная лучевая терапия. Более того, при таком заболевании, как рак, "нецелесообразно устанавливать абсолютные противопоказания. В целом, шансы на улучшение должны перевешивать риски нанесения вреда пациенту."^[1]

• Высокая точность: Ключевым преимуществом ¹⁷⁷Lu-ПСМА терапии является её способность избирательно нацеливаться на раковые клетки, при этом щадя здоровые ткани и уменьшая системные побочные эффекты. В отличие от этого, химиотерапия вызывает широко известные системные эффекты, такие как усталость, тошнота и серьёзные гематологические осложнения, а дистанционная лучевая терапия может приводить к повреждению здоровых органов, расположенных рядом с опухолью. Таргетированный подход ¹⁷⁷Lu-ПСМА терапии минимизирует эти риски и улучшает качество жизни пациентов, что подтверждено многочисленными исследованиями и клиническим опытом. Основной сложностью является естественное присутствие фермента ПСМА в других органах, таких как слюнные железы. Появление слова "простата" в ПСМА (простат-специфический мембранный антиген) в некоторой степени вводит в заблуждение: хотя этот фермент действительно впервые был обнаружен на поверхности нормальных клеток предстательной железы, на самом деле в ещё больших количествах он присутствует в других органах.

Наиболее распространённым побочным эффектом после терапии ¹⁷⁷Lu- ПСМА является ксеростомия (сухость во рту). Однако исследования и клинический опыт показали, что этот эффект в большинстве случаев носит временный и обратимый характер и значительно уступает по значимости терапевтической пользе. Более того, врачи разработали профилактические меры для смягчения этих ожидаемых побочных эффектов, включая внутривенное введение физиологического раствора для поддержания достаточной гидратации, а при необходимости – сопутствующую защитную медикаментозную терапию.

• Неясное происхождение побочных эффектов: Поскольку большинство новых терапевтических методов сначала применяются у пациентов на поздних стадиях заболевания, уже подвергшихся многочисленным курсам лечения, затруднительно точно определить, связаны ли такие побочные эффекты, как тромбоцитопения, непосредственно с терапией ¹⁷⁷Lu- ПСМА или же они являются следствием прогрессирующего рака. Более того, появляется все больше доказательств того, что более раннее применение терапии ¹⁷⁷Lu- ПСМА — до прохождения пациентами нескольких курсов химиотерапии или гормонального лечения — может снизить частоту побочных эффектов и усилить терапевтический эффект. Это связано с тем, что на более ранних стадиях заболевания костный мозг и иммунная система находятся в лучшем состоянии, что позволяет не только легче переносить терапию, но и более эффективно бороться с ослабленной опухолью.

3. Критерии отбора пациентов: создание консенсуса

Ещё одной темой дискуссий является отбор пациентов для ¹⁷⁷Lu-ПСМА терапии. Некоторые онкологи считают, что отсутствие универсальных критериев делает терапевтические протоколы неоднородными. Однако процесс отбора пациентов для ¹⁷⁷Lu-ПСМА терапии на самом деле более ясен, чем для многих других методов лечения.

• ПСМА ПЭТ-сканирование: Внедрение⁶⁸Ga-ПСМА ПЭТ/КТ при оценке пациентов произвело революцию, так как позволяет выявлять микрометастазы, невидимые традиционными методами, такими как ¹⁸F-FDG ПЭТ или сцинтиграфия. Этот диагностический метод обеспечивает точную оценку экспрессии ПСМА, гарантируя, что только пациенты с высоким поглощением выбираются в качестве кандидатов на терапию. Фактически, «ПСМА ПЭТ (или ПСМА СПЕКТ) является мощным и относительно уникальным фактором для прогнозирования вероятности индивидуального ответа пациента на ¹⁷⁷Lu- ПСМА РЛТ».^[1] По мере того как все больше медицинских учреждений внедряют этот метод, процесс отбора пациентов всё больше стандартизируется, а вариативность в результатах лечения снижается.
• Опыт Германии и Австралии: Такие страны, как Германия и Австралия, ставшие лидерами в исследовании и применении ¹⁷⁷Lu-ПСМА терапии, за последние десять лет накопили значительный опыт. Это показывает, что отбор пациентов на основе экспрессии ПСМА и истории предыдущего лечения приводит к исключительно успешным результатам. Не зря это называют «персонализированной медициной».

4. Аргумент в пользу раннего применения

Все больше данных указывает на то, что терапия ¹⁷⁷Lu-ПСМА эффективна не только на поздних стадиях заболевания, но может быть ещё более полезной при раннем применении. Недавние исследования, такие как UpFrontPSMA и PSMAfore, показали, что раннее применение этой терапии приводит к лучшим результатам, значительному снижению уровня ПСА и меньшему количеству долгосрочных побочных эффектов.

Заключение: доверие к проверенной терапии

Хотя опасения по поводу регуляторного одобрения, побочных эффектов и отбора пациентов оправданы, имеющиеся доказательства убедительно подтверждают безопасность и эффективность терапии ¹⁷⁷Lu-ПСМА. Более десяти лет опыта в нескольких странах, продолжающиеся клинические испытания и успешное применение аналогичных методов, таких как Lutathera, делают радиолигандную терапию весомым кандидатом на роль стандарта лечения. Если Ваш онколог все ещё сомневается, свяжите его с нами. Рак требует междисциплинарного подхода.

 

Библиография

¹⁷⁷Lu-PSMA-617 radioligand therapy of metastatic castration-resistant prostate cancer: Initial 254-patient results from a prospective registry (REALITY Study). Khreish F, Ghazal Z, Marlowe RJ, Rosar F, Sabet A, Maus S, Linxweiler J, Bartholomä M, Ezziddin S. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2022 Feb;49(3):1075-1085. doi: 10.1007/s00259-021-05525-7. Epub 2021 Sep 7. PMID: 34494131; PMCID: PMC8803625.

[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-Radioligand Therapy Efficacy Outcomes in Taxane-Naïve Versus Taxane-Treated Patients with Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: A Systematic Review and Metaanalysis. Swayamjeet Satapathy, Ranjit K. Sahoo, Chandrasekhar Bal, Journal of Nuclear Medicine May 2023, 265414; DOI: 10.2967/jnumed.123.26541

Comparative Analysis of Morphological and Functional Effects of ²²⁵Ac- and ¹⁷⁷Lu-PSMA Radioligand Therapies (RLTs) on Salivary Glands. Feuerecker, Benedikt & Gafita, Andrei & Langbein, Thomas & Tauber, Robert & Seidl, Christof & Bruchertseifer, Frank & Gschwendt, Jürgen & Weber, Wolfgang & D'Alessandria, Calogero & Morgenstern, Alfred & Eiber, Matthias. (2023). International Journal of Molecular Sciences. 24. 16845. 10.3390/ijms242316845.

Extensive ¹⁷⁷Lu-PSMA Radioligand Therapy Can Lead to Radiation Nephropathy with a Renal Thrombotic Microangiopathy–like Picture. Schäfer, Hannah & Mayr, Sarah & Büttner, Maike & Knorr, Karina & Steinhelfer, Lisa & Böger, Carsten & Gschwend, Jürgen & Heemann, Uwe & Eiber, Matthias & Schmaderer, Christoph & Tauber, Robert. (2022). European Urology. 83. 10.1016/j.eururo.2022.05.025.

Joint EANM/SNMMI procedure guideline for the use of ¹⁷⁷Lu-labeled PSMA-targeted radioligand-therapy (¹⁷⁷Lu-PSMA-RLT). Kratochwil, Clemens & Fendler, Wolfgang & Eiber, Matthias & Hofman, Michael & Emmett, Louise & Calais, Jeremie & Osborne, Joseph & Iravani, Amir & Koo, Phillip & Lindenberg, Liza & Baum, Richard P. & Bozkurt, Murat & Delgado Bolton, Roberto C. & Ezziddin, Samer & Forrer, Flavio & Hicks, Rodney & Hope, Thomas & Kabasakal, Levent & Konijnenberg, Mark & Hermann, Ken. (2023). European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. 50. 10.1007/s00259-023-06255-8.

Long-Term Nephrotoxicity of ¹⁷⁷Lu-PSMA Radioligand Therapy. Steinhelfer, Lisa & Lunger, Lukas & Cala, Lisena & Pfob, Christian & Lapa, Constantin & Hartrampf, Philipp & Buck, Andreas & Schäfer, Hannah & Schmaderer, Christoph & Tauber, Robert & Brosch-Lenz, Julia & Haller, Bernhard & Meissner, Valentin & Knorr, Karina & Weber, Wolfgang & Eiber, Matthias. (2023). Journal of Nuclear Medicine. 65. jnumed.123.265986. 10.2967/jnumed.123.265986.

Safety and Efficacy of [¹⁷⁷Lu]-PSMA-I&T Radioligand Therapy in Octogenarians with Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: Report on 80 Patients over the Age of 80 Years. Tauber R, Knorr K, Retz M, Rauscher I, Grigorascu S, Hansen K, D'Alessandria C, Wester HJ, Gschwend J, Weber W, Eiber M, Langbein T. J Nucl Med. 2023 Aug;64(8):1244-1251. doi: 10.2967/jnumed.122.265259. Epub 2023 Jun 15. PMID: 37321824.

^[1] Joint EANM/SNMMI procedure guideline for the use of ¹⁷⁷Lu-labeled PSMA-targeted radioligand-therapy